Mauro Costa-Mattioli, neurocientífico: “Los microbios son simplemente una bolsa de medicamentos”

Ahí donde la mayoría mira el cerebro, Mauro Costa-Mattioli mira el estómago. Más precisamente el intestino. Y aún más precisamente el microbioma intestinal: los millones de microorganismos que nos habitan y determinan cómo estamos y, en buena medida, quiénes somos. Justamente en los mecanismos mediante los cuales determinadas bacterias en nuestro microbioma pueden afectar nuestro comportamiento y salud mental es a lo que ha dedicado parte importante de su trabajo el neurocientífico uruguayo. Por eso, es lógico trazar una línea entre sus inicios en la virología y su línea de investigación. “Quizás hizo que la transición de mirar cómo los microbios pueden afectar el cerebro haya sido un poco más natural”, reflexiona. “Pero se basó en un experimento fortuito”, advierte, conversando desde San Francisco, en referencia a su investigación, que relaciona el comportamiento autista con una bacteria en particular.

“Teníamos dos tipos de animales, unos que eran normales y otros que tenían una enfermedad y tenían problemas sociales”, explica. “Y al ponerlos juntos descubrimos que esos animales que estaban enfermos se curaban. Y ahí empezó la investigación para determinar cómo eso ocurría. ¿Será que hay un “comportamiento escuela” que les enseña a ser sociables? Y lo que pasaba es que esos animales que tenían problemas sociales no tenían una bacteria que sí tenían sus “amigos” que vivían juntos. Y como estos ratones se comen las heces, esa bacteria estaba siendo transferida”, agrega. “Fue ese experimento que nos abrió este campo, que en los últimos ocho años años creo que hemos hecho avances bastante interesantes”.

Lo primero fue entonces identificar esa bacteria, Lactobacillus reuteri ¿correcto?

Claro, vimos que animales que tenían un comportamiento social normal tenían esta bacteria, mientras que los otros no la tenían. También, para ser sincero, no era solamente una bacteria, eran varias. Entonces ahí intentamos tratar de establecer relaciones más causales. En otras palabras, ¿es la bacteria A la responsable? Entonces entramos a poner una y la otra. Encontramos esta, que al ponerla en los animales asociales el comportamiento se revertía. Entonces, ahí podíamos desmenuzar un poco la complejidad del microbioma y focalizarnos en una bacteria sola.

Mauro Costa-Mattioli estará en Chile en un par de semanas, cuando llegue para participar en el Festival Puerto de Ideas Antofagasta 2024, entre el 18 y el 21 de abril. En el evento dictará dos conferencias, que en conjunto resumen lo central de una destacada carrera que partió en Uruguay, siguió en Canadá y que ahora lo tiene instalado con su laboratorio en el Baylor College of Medicine, en Texas, Estados Unidos. Su primera conferencia en Antofagasta se titula “Cerebro y vejez”, y en ella abordará algunos de sus hallazgos más relevantes en torno a la neurobiología de la memoria, principalmente la identificación de una proteína específica que regula la formación de memorias perdurables; una pista que ha señalado un camino esperanzador hacia futuras terapias contra el mal de Alzhéimer. En su segunda charla, “Microbios y comportamiento social”, abordará sus investigaciones en el eje intestino-cerebro como la descrita. Se trata de una línea de investigación que ha hecho de Costa-Mattioli un nombre conocido no sólo en la comunidad científica, sino también para las numerosas familias en todo el mundo que viven con un hijo o hija con algún grado de trastorno del espectro autista (TEA).

En las últimas décadas la cantidad de casos diagnosticados de TEA han aumentado drásticamente. Esto puede estar dado por la mayor eficacia en las técnicas de diagnóstico temprano a partir del comportamiento y una mayor conciencia sobre esta condición; sin embargo, tampoco se descarta una mayor incidencia propiamente tal. En el mundo, la Organización Mundial de la Salud calcula que uno de cada cien niños nacen con esta condición, con índices que llegan al uno de cada 36 en Estados Unidos. En Chile se estima que es uno de cada 54, cifra muy superior al uno cada 600 que se registraba hace un poco más de una década.

Aunque tradicionalmente el gran misterio que representa esta condición se ha investigado con el cerebro como punto de partida, una línea de investigación más reciente -donde Costa-Mattioli ha hecho importantes contribuciones- ha arrojado luces sobre la relación del microbioma intestinal con una serie de trastornos mentales (como la depresión, párkinson, síndrome de estrés postraumático y autismo), experimentando con la alteración de la misma, bloqueando o potenciando la acción de los químicos producidos por esos organismos en el cerebro. Identificar bacterias específicas con determinados tipos de alteración resulta entonces clave.

Ha trabajado con modelos animales relacionando el comportamiento prosocial o asocial con el autismo. ¿Cómo se genera, por así decirlo, un ratón “autista”, entre comillas? ¿Cómo se hace ese paralelo, considerando el gran misterio que representa el espectro autista en los seres humanos?

Creo que las comillas están bien puestas. Es muy importante aclararle al público que lo que hacemos es generar ratones que tienen comportamientos que son homólogos o bastante similares a los comportamientos que son deficientes en las personas que tienen autismo. Y estamos hablando principalmente de tres comportamientos: comportamientos repetitivos, problemas de comunicación y problemas sociales. Esos son los tres comportamientos que definen lo que se llama un espectro autista. Hay una cantidad de otras morbilidades o comorbilidades. Por ejemplo, algunos tienen problemas de memoria, algunos tienen epilepsia, etcétera. Pero estos son los tres fundamentales. Entonces, como campo, algo que sabemos desde el programa de secuenciamiento de material genético es que hay mutaciones específicas en genes que están asociados al autismo, que la falta o la presencia de una mutación en un gen determinado aumenta la probabilidad de que una persona tenga autismo. Entonces, lo que hacemos es generar el mismo modelo en ratones. El gen A que está mutado en pacientes que tienen autismo lo mutamos en el ratón y ese ratón, por ejemplo, tiene problemas de sociabilidad. Entonces, si lo ponemos a interaccionar con otro ratón, no quiere saber nada, por ejemplo. Entonces podemos medir el tiempo de interacción que existe entre dos ratones que tienen problemas sociales o entre un ratón que tiene un problema social y otro ratón. Y eso nos permite, por ejemplo, medir esa faceta en el comportamiento social y ver si hay drogas o manipulaciones que puedan que sean capaces de revertirlo.

En diciembre del año pasado, un estudio dirigido por el laboratorio de Luigi Mazzone, y en el cual el equipo de Costa-Mattioli participó, confirmó los auspiciosos resultados obtenidos en modelos animales sobre el efecto de la bacteria Lactobacillus reuteri en un total de 43 niños y niñas con trastorno del espectro autista (TEA). El paper -publicado en enero- informó que la bacteria mejoró el comportamiento social de los niños participantes. También reportó que la prueba no tuvo efectos en la severidad del autismo o en los comportamientos repetitivos de los sujetos.

“Debido a que el hallazgo para mí era muy importante, hablé con un colega en Stanford que se llama Antonio Hardan y le pedía que, por favor, reanalizara estos resultados. Y llegó a la misma conclusión”, relata Costa-Mattioli. “Al mismo tiempo, otro grupo hizo un estudio más pequeño, y el resultado fue el mismo. Incluso, son capaces de ver un aumento de oxitocina en la sangre de esos niños”.

El neurocientífico apunta a un detalle que los hacen esperar que en próximos estudios clínicos se obtengan aún mejores resultados. “En esta píldora hay diferentes cepas”, comenta en referencia a la combinación de dos variantes de Lactobacillus reuteri administrada a los participantes de la prueba clínica. Las pruebas preclínicas han demostrado que sólo una de esas cepas (la 6475) mejora el comportamiento social de los modelos animales, de modo que en un futuro estudio en humanos, en el que se administre sólo esa variante, cabe esperar un mayor éxito. “Confiamos que el efecto sea mayor o al menos el mismo, a fin de que espero que la FDA o el organismo que deba recomendar esto como un tratamiento lo haga. Aún queda trabajo por hacer, pero es extraordinario que nuestros descubrimientos fueron en el 2016. Menos de 10 años han pasado y ya hay dos grupos que han hecho estudios en humanos y confirmaron nuestros descubrimientos”.

Estamos hablando de trastornos que generan angustia en millones de familias en todo el mundo. Y asociado con todo esto, hay mucha pseudociencia, mucha charlatanería que a partir de estos descubrimientos explota ese mercado, con productos como dietas o suplementos ¿Cómo convive con eso y con la demanda de los padres y madres?

Me toca mucho, porque son casos que algunos son muy cercanos. La manera en que yo opero es con una cautela total, hasta que esto no sea recomendado. Muchas veces uno hace ese ensayo y el resultado es bueno o es prometedor, pero cuando se amplifica a 200 niños, se diluye. Ha pasado en una cantidad de ensayos clínicos, por eso hay diferentes etapas. Creo que hay mucha charlatanería, gente que está aprovechándose y quiere vender productos a esta gente que va a hacer lo imposible por mejorar la calidad de vida de esos niños. Hay que tener cautela y esperar. Hemos ido bastante rápido, y hay que esperar que esto se repita con un grupo más grande.

Considerando sus hallazgos sobre el rol de la oxitocina en el comportamiento prosocial, ¿se hace alguna asociación entre autismo y placer? Y en la misma línea, ¿se ha explorado la posibilidad de experimentar con drogas que incentiven el comportamiento prosocial?

Voy a ir por partes. Se ha dado oxitocina a humanos y a ratones en algunos ensayos clínicos y el resultado ha sido beneficioso. El problema es que cuando uno administra la oxitocina -que se da por vía intranasal-, la cantidad para que pueda penetrar el cerebro es muy grande, y como consecuencia el efecto es transitorio. Si le damos oxitocina a un ratón asocial, inmediatamente después su comportamiento social mejora. Pero una hora más tarde ya se volvió asocial. Tiene que tener una concentración de oxitocina persistente, y es tanta la cantidad que se les da que los receptores que están de alguna manera censando, midiendo la cantidad de oxitocina, la internalizan. Entonces llega un momento en que la oxitocina deja de ser funcional. Sin embargo, en el caso de esta bacteria, lo que esta bacteria hace es aumentar de manera continua la oxitocina que se produce en el cuerpo, no exógena. Respecto del placer, nuestra hipótesis es que una de las razones porque quizás los chicos que tienen problemas de autismo no interaccionan es porque la interacción no les es placentera. Si a los ratones les damos esta bacteria, las neuronas que censan placer sí se activan y el comportamiento social aumenta. Entonces, sí es posible que la interacción social sea placentera. Puede ser que esto sea uno de los factores -nunca el único factor- que contribuyan al comportamiento social.

Aunque hallazgos como el de Mauro Costa-Mattioli han cimentado las expectativas de tratar desde el microbioma diferentes trastornos que antes sólo se abordaban desde lo neurológico, el neurocientífico uruguayo subraya que parte de la complejidad de condiciones como el trastorno del espectro autista obligan a considerar un futuro donde las eventuales terapias sean complementarias. “Como dije, hay otros dos comportamientos que subyacen al autismo: problemas de comunicación y comportamiento repetitivo”, explica. “Esta bacteria (en las pruebas clínicas) no mejora eso, sólo recupera el comportamiento social. Entonces, es posible que para enfrentarnos a esto necesitemos diferentes armas. Quizás una venga desde el estómago y quizás otra necesite más medicina tradicional y que afecte el cerebro directamente. Todos tenemos diferentes opiniones de cómo contribuir. Y quizás una terapia conjunta pueda ser la respuesta en el futuro”.

Costa-Mattioli insiste en que para contar con una terapia todavía faltan pasos importantes, pero al mismo tiempo reflexiona sobre los enormes pasos que él y quienes han seguido la misma línea de investigación han dado en pocos años. “Estamos tratando el cerebro mediante el intestino; esto con mis amigos neurocientíficos en un principio fue muy controversial”, recuerda. “Ocho años han pasado y me encuentro con esos amigos y yo les pregunto ¿qué han hecho ustedes que haya afectado el cerebro, que haya mejorado algo en humanos? Y la respuesta es que siguen con las manos abiertas. Pero creo que el público, o creo que la sociedad está aprendiendo mucho más a digerir -paradójicamente- esta idea: en mi escuela los microbios son simplemente una bolsa de compuestos, de medicamentos”, explica. “A mí no me parece nada transformador que ese medicamento ahora esté encapsulado y pueda servir para el mismo propósito”.

Las entradas gratuitas para las charlas y toda la programación del festival pueden encontrarse en Puertodeideas.cl