Ketamina: La nueva esperanza contra la depresión

"La enfermedad mental es como las drogas, no le importa quién eres" apareció diciendo esta semana la célebre cantante Sinead O'Connor en un video en el que recalcó que millones de personas en el mundo viven como ella batallando contra enfermedades como la depresión. "Somos las personas más vulnerables del planeta, no podemos cuidar de nosotros mismos, tienen que cuidar de nosotros", dijo y confesó que tiene instintos suicidas.

Tal como la artista irlandesa, Tiffaney Ritchey ha luchado contra una depresión crónica durante 30 años. La lista de medicamentos que ha probado es larguísima e incluye nombres tan exóticos como Zoloft, Celexa, Prozac, Wellbutrin, Seroquel, Cymbalta, Lamictal, Trazodone, Effexor, Zyprexa y Latuda. Ninguno funcionó. A los 13 trató de suicidarse y durante nueve años su enfermedad fue tan severa que era incapaz de mantener un trabajo. Incluso, recuerda que en 2011 pasó seis meses en pijamas: "Mi esposo tenía que arrastrarme a la ducha, porque no podía hacerlo por mí misma", contó esta estadounidense a la cadena Al Jazeera América.

En 2012, sus pensamientos suicidas volvieron y la desesperación la llevó a una clínica de Arizona, que por ese entonces empezaba a probar una nueva alternativa para tratar a pacientes que, al igual que Tiffaney, no responden a ningún antidepresivo. Se trataba de la ketamina, un fármaco que data de la década de 1960 y que durante años fue usado principalmente como anestésico en hospitales y también como droga recreacional. "Si la ketamina no funcionaba, me iba a matar. Toda mi vida dependía de eso", afirmó Ritchey a Al Jazeera. Pero mientras estaba en la camilla y recibía el medicamento por vía intravenosa, la mujer experimentó una sensación de felicidad que no había disfrutado en años y que se mantuvo por varios días antes de tener que volver por otra dosis.

A medida que sus síntomas fueron mejorando, ya no fue necesario regresar tan seguido a la clínica y hoy pasan semanas o meses antes de que necesite un nuevo tratamiento. "La ketamina salvó mi vida. Cada vez que pienso en eso, me dan ganas de llorar de felicidad", agregó Tiffaney. La mejoría de esta mujer se ha repetido en varios pacientes en el mundo y poco a poco ha empezado a llamar la atención de la comunidad científica y médica internacional, que hoy ve en la ketamina una nueva arma contra una enfermedad que la Organización Mundial de la Salud (OMS) describe como "la principal causa de discapacidad en el mundo". Actualmente se calcula que 300 millones de personas presentan este desorden, de las cuales 850 mil viven en Chile.

Jonathan Roiser, director del laboratorio de neurosiquiatría cognitiva del University College de Londres, explica a Tendencias que en los últimos 50 años no se ha avanzado mucho en el diseño de antidepresivos, pese a que cerca del 30 por ciento de los pacientes no responde a ellos. Es en ese segmento en el que la ketamina aparece como una opción prometedora: "Requerimos tratamientos que actúen más rápido. Es una necesidad urgente. En el Reino Unido, cada año muere el doble de personas producto de suicidios motivados por depresión que en accidentes de tráfico. Este trastorno es una condición seria que puede amenazar la vida de las personas".

Paul Vöhringer, siquiatra de la Universidad de Chile y miembro del Instituto Milenio para la Investigación en Depresión y Personalidad (MIDAP), conoce el tema porque ha estado en contacto con los expertos de la farmacéutica Janssen, que hoy ya está probando un nuevo antidepresivo derivado precisamente de la ketamina. El experto señala que, debido a su velocidad de acción, la ketamina se ha convertido en una alternativa para tratar sobre todo aquellos casos de depresión refractaria -o resistente a los medicamentos- y personas que muestran ideas suicidas. "En cosa de horas el medicamento produce un efecto terapéutico, mientras los fármacos tradicionales demoran dos a seis semanas", comenta.

Acción rápida

Los investigadores coinciden en que la principal diferencia entre la ketamina y los antidepresivos existentes es su rapidez. Diversos estudios muestran que en las personas con depresión se produce un encogimiento de las dendritas, extensiones de las neuronas que se asemejan a las ramas de un árbol y facilitan la transmisión de señales. Lo mismo sucede con la amígdala y el hipocampo, las zonas que gobiernan los ánimos y las emociones. Los antidepresivos como el famoso Prozac, lanzado en 1987 por Eli Lilly, promueven la regeneración de estos tejidos a nivel celular. El problema es que para lograrlo tardan semanas o meses, mientras que la ketamina demora horas o días.

Un estudio preliminar realizado en 2012 por la Universidad de Yale mostró que en pacientes resistentes a los antidepresivos habituales la ketamina activa la rápida liberación de un neurotransmisor llamado glutamato, que estimula el crecimiento de las sinapsis y conexiones a nivel cerebral. Incluso, bastaba una sola dosis para observar ese efecto. Desde entonces, las evidencias sobre la acción de la ketamina han aumentado. En 2014, la Universidad de Oxford, en Inglaterra, comprobó lo que todos sospechaban: casi el 30 por ciento de los pacientes con depresión resistente a los medicamentes experimenta una mejoría casi inmediata de su ánimo gracias a la ketamina. A mediados de ese año, otro reporte del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos (NIMH) reveló que el fármaco lograba reducir los pensamientos suicidas.

Frente a estos resultados, Ronald Duman, siquiatra y neurobiólogo que lideró hace cinco años el estudio de Yale, es categórico: "Es el mayor avance de los últimos 60 años en el campo de la depresión. Produce una respuesta terapéutica casi inmediata y trabaja con un mecanismo totalmente diferente al de los antidepresivos típicos", dice a Tendencias, y agrega que los pacientes suicidas no "pueden esperar seis, ocho semanas o más para tener una respuesta terapéutica. Pero más que eso, cualquier paciente con depresión debería tener una opción de tratamiento mejor y más rápido".

El camino que siguió la ketamina hasta conseguir este nuevo estatus como antidepresivo es largo. Fue sintetizada por primera vez en 1962 por Calvin Stevens, profesor de química de la Universidad Estatal Wayne, en Estados Unidos, y consultor de la farmacéutica Parke-Davis. Su objetivo era reemplazar a la fenciclidina o PCP, un poderoso anestésico de Parke-Davis que tenía un gran problema: generaba alucinaciones que podían gatillar una sicosis postoperatoria. La idea era preservar el poder sedativo de la PCP y reducir ese peligroso potencial alucinógeno que la llevó a ser conocida como "polvo de ángel".

La ketamina logró ese avance y pronto se convirtió en uno de los anestésicos más vendidos del mundo. Los pediatras empezaron a usar el fármaco como una opción más segura para sedar niños y los dentistas también lo integraron en sus consultas. Incluso, la OMS lo calificó como el "anestésico inyectable número uno" del mundo. "Hoy su uso se mantiene principalmente en ámbitos como el veterinario", explica Paul Vöhringer.

Aunque la ketamina probó ser menos alucinógena que la PCP, de todos modos podía generar ese efecto. Tras la guerra de Vietnam, los veteranos que regresaron a Estados Unidos empezaron a automedicarse y algunos se volvieron adictos. En los 70 y 80 el fármaco llegó a los clubes nocturnos, donde las personas decían que sentían como si se estuvieran separando de su cuerpo y tenían visiones y alucinaciones auditivas. Durante los 90, el gobierno Estados Unidos terminó con su uso recreacional libre y la reclasificó como sustancia controlada: cualquiera que quisiera usarla, fabricarla o venderla tenía que registrarse con la Agencia para el Control de Drogas (DEA).

En el 2000, el siquiatra John Krystal, de la Universidad de Yale, quien investigaba los efectos del fármaco en humanos, publicó el primer estudio mostrando que el compuesto reducía drásticamente los síntomas de la depresión. Ronald Duman explica que en las pruebas clínicas se utilizan dosis lo suficientemente bajas como para que efectos como las alucinaciones no duren más de una hora: "En comparación, el impacto terapéutico de la ketamina es de larga duración, casi una semana. Por ese motivo las dosis se aplican de manera intermitente".

Enigmas persistentes

A pesar de todos los estudios, los mismos médicos reconocen que no se sabe con precisión por qué la ketamina tiene un efecto tan veloz y regenerativo: "Uno de los principales problemas en torno a la depresión es la pobre comprensión de los mecanismos que la gatillan. Nuestro entendimiento de este mal a nivel molecular es primitivo", dice a Tendencias Ruben Abagyan, profesor de ciencias farmacéuticas de la Universidad de California en San Diego y autor de un reporte publicado este año.

Ante este vacío, en 2016 partió el primer gran estudio internacional que buscará determinar las verdaderas causas del efecto antidepresivo de la ketamina y sus posibles riesgos asociados, ya que su abuso sostenido ha sido ligado a problemas como inflamación del hígado y trastornos cognitivos. La investigación, liderada por la Universidad de Gales del Sur, durará tres años e involucrará a 200 personas de Australia y Nueva Zelandia, las que serán sometidas a tests sanguíneos, genéticos y biológicos para determinar si existe algún factor que hace que ciertos pacientes sean más propensos a responder a la ketamina.

En paralelo, laboratorios y farmacéuticas están avanzando en el desarrollo de medicamentos. El año pasado investigadores del NIMH identificaron una parte de la estructura de la ketamina que sería responsable de su efecto antidepresivo y la están desarrollando como una droga que no genera adicción. Además, la farmacéutica Janssen ya patentó un derivado de la ketamina, llamado esketamina, que opera como un espray nasal. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) calificó el compuesto como "avance rupturista" y si las pruebas clínicas son exitosas, la esketamina podría ser sometida a la aprobación del organismo en 2018.

Greg Panico, vocero de Janssen, explica a Tendencias que la designación de la FDA se aplica para acelerar el proceso de desarrollo cuando la evidencia clínica preliminar de una droga indica que "puede demostrar una mejora sustancial en comparación a otras terapias que existen para condiciones graves o que pueden amenazar la vida de las personas. Si finalmente recibe la aprobación, la esketamina sería una de las primeras alternativas nuevas que surgen en los últimos 50 años para tratar los desórdenes depresivos mayores".

Experiencias de campo

El doctor y anestesiólogo Steven Mandel es presidente y fundador de Ketamine Clinics en Los Ángeles, uno de los más de 20 centros que ofrecen tratamientos con este fármaco en Estados Unidos. Hasta ahora ha practicado más de cinco mil intervenciones intravenosas en más de 600 pacientes y, según cuenta a Tendencias desde Estados Unidos, el "83 por ciento ha tenido una respuesta positiva".

Mandel agrega que en el caso de las personas con ideas suicidas ese rango de éxito sube al 90 por ciento: "Incluso, hemos tenido personas cuyos síntomas depresivos persisten tras el tratamiento, pero ya no quieren infligirse daño, lo cual es una distinción interesante entre la depresión y el deseo de autolesionarse". El médico agrega que cada infusión tarda unos 55 minutos y durante ese período se administran gradualmente unos 150 miligramos: "Alguien que usa la droga de manera recreacional puede consumir 10 veces esa cantidad". Aunque admite que la ketamina no es una cura permanente, sí señala que tras cada tratamiento sus pacientes se estabilizan por un período promedio de tres meses.

Durante los últimos seis años, científicos de la Universidad de Oxford en Inglaterra también han usado ketamina para tratar a más de 100 pacientes con resistencia a los antidepresivos habituales. Cerca del 40 por ciento presenta una mejoría sostenida, cifra que según Rupert McShane -siquiatra líder del programa- sólo es superada por la terapia electroconvulsiva, que llega al 70 por ciento. "La ketamina no cura la depresión. Es una droga, no un milagro. Necesitamos entender mejor los límites de su uso repetido para que sea más segura, ya que los pacientes desarrollan tolerancia si se usa frecuentemente, y si se intentan automedicar pueden volverse adictos", señala McShane a Tendencias.

Pablo Toro, profesor asistente del departamento de siquiatría de la Universidad Católica, cuenta sobre un caso ocurrido en el hospital en el que un paciente recibió el fármaco para aliviar el dolor y fue observado para analizar un posibles efecto antidepresivo. "Vimos que se mejoraban o modulaban síntomas como la tristeza vital, el pesimismo y esa sensación de no ver futuro. Esos estados se controlaban", señala.