El 17 de enero de 2010 se enfrentó a una segunda vuelta presidencial junto a Eduardo Frei Ruiz-Tagle, imponiéndose con el 51,60% de los sufragios. Tras el triunfo electoral, el 11 de marzo de 2010 asumió como presidente de la República hasta el 11 de marzo de 2014.

En los comienzos de su administración, debió afrontar los efectos del terremoto y maremoto que afectó al centro y al sur del país, el 27 de febrero de 2010, que dejó un saldo de 525 muertos y 23 desaparecidos. Para ello, implementó un plan de reconstrucción de viviendas e infraestructura pública.

El 5 de agosto de 2010, el derrumbe de la mina San José, ubicada en la Región de Atacama, en el norte del país, mantuvo atrapados a 33 mineros hasta el 13 de octubre de ese año, encabezando un rescate sin precedentes por parte de mandatario y su Ministro de Minería Laurence Golborne. Al cumplirse un año del accidente, ingresó un proyecto de ley sobre institucionalidad y seguridad minera, que creaba la Superintendencia de Minería y el Servicio Geológico de Chile.

Como uno de los ejes de su programa de gobierno durante su primer periodo, firmó el proyecto de ley que establece la extensión y flexibilización de los permisos de pre y postnatal que posteriormente fue enviado al Congreso para su tramitación. “A las madres embarazadas de Chile: queremos aprobar el proyecto de ley lo antes posible, y a partir de ese instante todas, estén embarazadas, estén haciendo uso del prenatal o haciendo uso del postnatal, tendrán derecho a 12 semanas adicionales de postnatal”, aseguró en su momento.

El Presidente de EE.UU., Barack Obama, visitó Chile durante el primer año de mandato del exmandatario. Durante su visita, Obama realizó un llamado a establecer una nueva Alianza para el Progreso, plan de desarrollo regional implementado por John F. Kennedy en 1961.

En el marco de su visita oficial de trabajo a Estados Unidos en 2013, el entonces Presidente Sebastián Piñera se reunió con el Presidente Barack Obama en la Casa Blanca. Tras el encuentro, el mandatario aseguró que en la reunión se logró avanzar en temas relacionados al tratado de Libre Comercio (firmado en 2014) que ayudaría a triplicar el comercio entre ambos países.

Por tercera vez consecutiva el cambio de mando presidencial en Chile tuvo a los mismos protagonistas y al igual que en 2010, fue la expresidenta Michelle Bachelet quien le puso la piocha de O’Higgins al expresidente Piñera, cediendo así la investidura presidencial ante el Salón de Honor del Congreso.

“Este Presidente, y nuestro gobierno, cree firmemente en que todas las personas somos iguales en dignidad, derechos y deberes”, decía Piñera tras anunciar la ley que permite el cabio de sexo registral para personas mayores de 14 años.

Sebastián Piñera, junto al ministro Secretario General de la Presidencia, Felipe Ward; del Interior y Seguridad Pública, Gonzalo Blumel; y de la Secretaria General de Gobierno, Karla Rubilar, firmó el decreto exento que convoca al Plebiscito sobre el proceso constituyente.

“Estas vacunas son una luz de esperanza que nos va a iluminar el camino”, decía el expresidente el día en que recibió las primeras vacunas contra el Covid-19 que llegaron a Chile para dar inicio a la inoculación de la población.

El cambio de mando se realizó el 11 de marzo de 2022, en el Salón de Honor del Congreso Nacional en Valparaíso, donde Gabriel Boric prestó el juramento de rigor, mientras el expresidente Piñera le entregaba la banda presidencial. “Yo soy creyente, que Dios lo acompañe”, le dijo a Boric. Y añadió: “Yo tengo una muy buena opinión de usted”.