“Realmente sientes la tragedia de la enfermedad cuando ves ese resultado. El pulmón intenta todo lo que está a su alcance y todavía no puede repararse solo”, dijo Aviv Regev, coautor principal de un estudio publicado en la revista científica Nature y miembro del Instituto Broad del MIT comentando la investigación.

El estudio detalla los resultados de una colaboración de investigadores del Broad Institute, Mass General, el Ragon Institute of MGH, MIT y Harvard, MIT, Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Columbia University Irving Medical Center y otras instituciones, en las cuales estudiaron el tejido obtenido en las autopsias de 17 personas que fallecieron por Covid-19 en los recintos hospitalarios asociados a la investigación.

El equipo investigó cómo el virus Sars-CoV-2 interfiere con la función de las células y sus programas genéticos. Utilizaron datos de secuenciación de ARN unicelular de muestras de tejido tomadas de 11 sistemas de órganos, incluidos los pulmones, el corazón, el hígado y los riñones, para construir un “atlas celular” completo de cientos de miles de células individuales que muestra cómo el Covid-19 puede conducir a la insuficiencia orgánica y finalmente la muerte.

“Sabíamos que la gente estaba falleciendo por neumonía relacionada con Covid y complicaciones extrapulmonares”, indicó Alexandra-Chloé Villani, miembro asociado de Broad, investigadora principal de Mass General, profesora asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, y co-autor principal de la investigación. “Antes de este estudio, teníamos un conocimiento limitado de los mecanismos celulares y moleculares que estaban involucrados en impulsar la muerte de un paciente”, agregó Villani.

Para aprender sobre los mecanismos celulares que subyacen a la falla orgánica causada por Covid-19, los investigadores sabían que necesitaban estudiar los órganos mismos. Para eso, necesitarían muestras de autopsias.

Trabajar con muestras de autopsias es un desafío en circunstancias normales. Para lidiar con muestras que podrían portar un patógeno nuevo y altamente contagioso, los investigadores desarrollaron nuevos protocolos de recolección y procesamiento de tejidos compatibles con los requisitos de un laboratorio de nivel 3 de bioseguridad.

Para Alex K. Shalek, quien también es miembro del Instituto Ragon, y miembro externo del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer en el MIT, querían asegurarse de poder aprender y compartir tanto como sea humanamente posible para ayudar a prevenir futuras muertes, priorizando la seguridad y el bienestar de todos los involucrados. “Fue increíble ver a docenas de científicos y profesionales médicos de varios institutos unirse como una asociación de colaboración para diseñar y coordinar cuidadosamente nuestros esfuerzos experimentales y computacionales”, mencionó Shalek.

Luego, el equipo trazó un perfil de ARN de las células individuales y desarrolló nuevos métodos para analizar y anotar las grandes cantidades de datos de secuencia. Compararon las firmas de expresión génica de diferentes células: células dañadas por Covid-19 y células no infectadas de los pacientes con coronavirus, así como células de pacientes con otras enfermedades y de individuos sanos.

El conjunto de hallazgos más extenso fue el de los pulmones. Los científicos quedaron asombrados por el alcance de los cambios en los programas genéticos que encontraron allí. “El virus causa estragos en los pulmones y lo vemos en las células”, dijo Regev.

Una de las principales causas de daño pulmonar en Covid-19 es la destrucción de las células AT1, que permiten la respiración y la transferencia de gases. Los científicos descubrieron que cuando las células AT1 murieron, las células pulmonares relacionadas llamadas AT2 intentaron convertirse en células AT1 a través de un proceso llamado transdiferenciación. Pero este intento se detuvo a mitad de camino, dejando a las células en un estado intermedio que a menudo se observa en pacientes con otras enfermedades pulmonares como la fibrosis pulmonar.

En un último intento de autorreparación, los pulmones intentaron convertir las células de más arriba en las vías respiratorias, conocidas como células progenitoras intrapulmonares de tipo basal, en células AT1. Este intento de transdiferenciación solo se había visto previamente en modelos de ratón.

Los hallazgos sugieren que la insuficiencia pulmonar en los pacientes fue causada por la incapacidad de las células pulmonares para superar el daño causado por el virus cuando las células intentaron regenerarse.

El documento también describe cómo el virus impacta en otros tejidos fuera de los pulmones. Un hallazgo sorprendente fue que, si bien el corazón sufrió un daño significativo y mostró evidencia de programas genéticos alterados en muchos tipos de células diferentes, había muy poco ARN viral en el tejido cardíaco. “Si eso significa que el virus ya se ha eliminado o que el corazón fue un daño colateral es un área para futuras investigaciones”, dijo Regev.

Los investigadores también observaron 27 genes diferentes que estudios previos de asociación de todo el genoma han relacionado con Covid-19 grave. Se concentraron en un puñado que se expresaba altamente en tipos de células clave en el nuevo estudio, particularmente en los pulmones infectados. Este hallazgo ayuda a reducir la lista de factores genéticos potenciales para la enfermedad grave y destaca los tipos de células que pueden ser más relevantes en el Covid-19 grave.

El equipo ahora planea terminar de analizar los otros tejidos de la autopsia, como el cerebro, el bazo y la tráquea, para tener una imagen más completa de la patología de Covid-19 y proporcionar un recurso para estudios futuros.

El atlas de células elaborado por el equipo de especialistas está disponible de forma libre y abierta para que otros científicos lo exploren. También crearon un biobanco de 420 muestras a partir de las muestras de autopsia que se pueden utilizar para otros estudios de Covid-19. Orit Rozenblatt-Rosen, coautora principal y científica del instituto y directora científica del Observatorio de Células Klarman en el Broad sostuvo que el grupo investigador logró crear un recurso fundamental para que otros investigadores lo utilicen en el futuro para hacer preguntas específicas. “Con suerte, nuestros hallazgos permitirán a las personas encontrar mejores tratamientos para Covid-19”, finalizó Rozenblatt-Rosen.