La esquizofrenia es un trastorno mental grave, que puede provocar una combinación de alucinaciones, delirios y trastornos en el pensamiento y el comportamiento en quienes la padecen. Si bien ha sido ampliamente asociada a problemas de actividad y conectividad cerebral, así como a factores ambientales, se desconoce su causa exacta.
Este es el foco de una investigación colaborativa encabezada por las científicas Verónica Palma y Magdalena Sanhueza, académicas del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, quienes han realizado importantes hallazgos sobre el origen de esta enfermedad.
Ahora, los investigadores realizaron un nuevo descubrimiento, el que fue publicado por la prestigiosa revista Frontiers in Cell and Developmental Biology. En el artículo plantean que las condiciones para el desarrollo de la patología estarían asociadas a la formación del sistema nervioso en la etapa fetal, por lo que a futuro podría detectarse este factor de riesgo en etapas tempranas de la vida.
La investigación busca ser un aporte en el estudio de los posibles orígenes de la esquizofrenia, valiéndose de metodologías moleculares y celulares “que hacen uso de un modelo muy atractivo que se basa en el uso de células provenientes de pacientes y que son reprogramadas y que adquieren características de células embrionarias de ese paciente conservando la identidad y genoma del mismo y que luego pueden ser diferenciadas distintos tipos de células”, explica Palma.
Los experimentos, realizados en los laboratorios de las profesoras Palma y Sanhueza por los investigadores Sofía Puvogel y Kris Blanchard, utilizaron células madre pluripotentes inducidas (hiPSC) de pacientes con esquizofrenia para reproducir lo que ocurre con la comunicación neuronal en el cerebro de estas personas en un modelo in vitro.
Las especialistas explican que, desde las primeras etapas de formación del sistema nervioso, las emergentes redes neuronales presentan una comunicación alterada, es decir, menos coordinada y dinámica, lo que incrementaría el riesgo de desarrollar esquizofrenia frente a eventos estresantes.
El objetivo principal de este trabajo colaborativo, es ver cómo se comunican las neuronas, y sus relaciones entre disparos de potenciales de acción (señales eléctricas que generan las neuronas).
Para que una neurona se comunique con otra, esta tiene que disparar un potencial de acción, y cada vez que se dispara un potencial de acción ingresa calcio a la célula. “Mirar el calcio es una forma indirecta de ver qué neurona está disparando esta señal eléctrica y qué neuronas en conjunto, y así ver cuáles son sus relaciones y cómo se están comunicando”, señala Kris Blanchard.
Desde el útero
En el estudio sobre la esquizofrenia se ha visto ampliamente que hay alteraciones en la conectividad cerebral, y eso se entiende como que distintas regiones del cerebro tienen patrones de comunicación diferentes a sujetos que no la padecen. “Pero no se sabe bien cuáles son los mecanismo celulares y moleculares que influyen en estas alteraciones en la conectividad cerebral” y eso es en lo que ahondó el estudio, comenta Sofía Puvogel.
“Lo que nos interesaba saber era si acaso esas alteraciones podrían ser detectadas en edades muy tempranas del desarrollo en el útero” añade la investigadora.
El trabajo contribuye a la comprensión de la etiología de la esquizofrenia, un trastorno mental de origen multifactorial, en el que confluyen factores genéticos y ambientales.
A esto se suma otra investigación reciente del laboratorio de la Dra. Palma en la que se determinó la incidencia del sistema vascular, además del sistema nervioso, en la emergencia de la esquizofrenia, un hallazgo publicado en la revista Molecular Psychiatry del grupo Nature.
El descubrimiento de este problema de comunicación entre las neuronas en etapas tempranas de la vida resulta de gran relevancia “porque hay una serie de patologías del sistema nervioso donde el funcionamiento de las redes neuronales se ve afectado desde el momento que se está formando”, explica la académica y directora del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias de la U. de Chile, Dra. Palma.
Un nuevo modelo de estudio
La investigación, además, presenta una nueva aproximación para modelar el desarrollo de esta enfermedad dentro del útero, una contribución científica que abre un nuevo camino para la creación de estrategias de detección temprana y posibles tratamientos de la esquizofrenia durante el desarrollo neuronal embrionario, así como para la evaluación del efecto de diversos factores ambientales.
Los investigadores generaron neuronas a partir de la piel de pacientes y estudiaron en un modelo in vitro, “si es que algunas de las características asociadas a las alteraciones de la actividad cerebral, se replicaban en un microcircuito en estas pequeñas redes neuronales que estarían simulando las primeras etapas del desarrollo” señala Puvogel.
“Nuestro modelo celular permitirá realizar estudios en el laboratorio conducentes a desarrollar y ensayar tratamientos preventivos en personas con antecedentes de esquizofrenia o, inclusive, con otras enfermedades del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista”, afirma la profesora Palma.
La Dra. Magdalena Sanhueza destaca la originalidad y el importante aporte que este estudio realiza a la ciencia, ya que “se analiza la patología de la esquizofrenia mediante estudios funcionales en poblaciones de neuronas interconectadas, generadas in vitro en el laboratorio, a partir de células troncales obtenidas desde células de la piel de pacientes adultos con esquizofrenia”.
Asimismo, la actividad eléctrica de las neuronas es monitoreada a través de imágenes de fluorescencia que reflejan aumentos en el calcio intracelular, “las que son posteriormente analizadas e integradas a un modelo matemático que permite extraer las propiedades dinámicas de la red en su conjunto” añade la Dra. Sanhueza.
La estudiante de doctorado en Biología Celular Molecular y Neurociencias de la Facultad de Ciencias de la U. de Chile, Sofía Puvogel, tesista del proyecto y primera autora del artículo, explicó que a través de este novedoso sistema han podido “estudiar las dinámicas comunicacionales en estas redes neuronales que conservan la información genética de los pacientes y simulan los primeros estadios del neurodesarrollo, y comparar su comportamiento con el de redes neuronales provenientes de sujetos sanos”.
Lo que quiere decir, que estas neuronas desarrolladas en el laboratorio, contienen las bases genéticas provenientes de los pacientes con esquizofrenias, o sea que no son modelos, sino que poseen esa información genética, explica la Dra. Sanhueza.
Una contribución esencial a este trabajo fue realizada por el Dr. en Biología Molecular, Celular y Neurociencia, Kris Blanchard, co-primer autor de la publicación, quien diseñó el sistema de adquisición de imágenes de calcio quien, junto a la tesista Puvogel, realizó y analizó los registros de la fisiología de los sistemas neuronales.
Dinámica comunicacional de las neuronas
Las especialistas explican que la dinámica de las redes in vitro presentó una sorprendente similitud con las alteraciones observadas en distintas regiones del cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Estos hallazgos podrían tener implicancias globales en nuestra comprensión de las propiedades funcionales de las neuronas de pacientes con esquizofrenia. Adicionalmente, este sistema constituye una valiosa herramienta para investigar la organización de las redes neuronales emergentes en condiciones normales o patológicas.
El estudiante de Ingeniería en Biotecnología Molecular de la Facultad de Ciencias, Sebastián Arizabalos, quien está realizando su seminario de título sobre esta temática y participa en la investigación, explica que “como nosotros no podemos estudiar directamente el cerebro de una persona que vive con esquizofrenia, debemos buscar otros métodos para responder las preguntas. En este artículo se usaron hiPSC, a partir de las que somos capaces de generar cultivos neuronales y estudiar cómo las neuronas interactúan entre sí”.
Para el estudio de la dinámica comunicacional entre las neuronas que conforman la red, se desarrolló un modelo matemático, originalmente propuesto por la Dra. Robyn Miller, colaboradora internacional, para estudiar imágenes cerebrales. El equipo está integrado además por la Dra. Bárbara Casas y la tesista de Ingeniería en Biotecnología Molecular de la Facultad de Ciencias, Delia Garrido-Jara.
Mitos en torno a la esquizofrenia
Las investigadoras de la U. de Chile explicaron que la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico y está principalmente asociado a anomalías en el sistema nervioso, es por eso que las redes neuronales del cerebro de una persona diagnosticada con esquizofrenia tienden a funcionar de manera distinta.
En el artículo, se discute ese punto de vista desde un concepto llamado “conectividad funcional”, que abre una oportunidad científica para estudiar y desarrollar otros tratamientos, antes de que se desencadene la esquizofrenia.
Respecto al padecimiento de esquizofrenia, las expertas aclaran que, si bien hay factores genéticos, el hecho de que padre o madre o alguien del linaje familiar tengan esquizofrenia, no predispone necesariamente que otro familiar la vaya a padecer. En ese sentido, las causas asociadas a esta condición, aclaran las científicas, son una combinación de la genética y el ambiente que contribuye al desarrollo de este trastorno.
Los factores de riesgo que pueden desencadenar esta enfermedad son antecedentes familiares, consumo de drogas psicoactivas o psicotrópicas durante la adolescencia y hechos traumáticos de violencia o vulneración en el entorno, pero las causas pueden ser variadas y múltiples.
