Investigadores del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria (IMBA) y la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, desarrollaron un innovador modelo genético de ratón que permite detectar los pasos iniciales que conducen al desarrollo del cáncer. Este sistema de etiquetado multicolor llamado ‘Red2Onco’ permite rastrear el desarrollo del tumor intestinal después del primer impacto oncogénico a nivel de una sola célula, según publican en la revista Nature.
Los estudios sobre el cáncer están limitados por el umbral en el que las transformaciones celulares se vuelven clínicamente detectables. Sin embargo, la fase inicial en el camino hacia la malignidad es histológicamente invisible, ya que el proceso se origina en una sola célula.
En esta fase inicial, una llamada ‘célula sembrada’ adquiere una primera mutación procancerosa, también conocida como ‘primer golpe oncogénico’, mientras está completamente rodeada de tejido normal. Para superar la barrera de la detección, un equipo de investigadores en torno al jefe de grupo del IMBA, Bon-Kyoung Koo, y al jefe de grupo de la Universidad de Cambridge, el profesor Benjamin D. Simons, ha desarrollado un nuevo sistema de laboratorio para diseccionar los pasos precancerosos que hasta ahora permanecían bajo el radar.
“Con el avance de tecnologías como la secuenciación profunda del ADN, los investigadores se dieron cuenta de que las mutaciones asociadas al cáncer ya están presentes en los tejidos normales, lo que da mucho miedo”, afirma Bon-Kyoung Koo, refiriéndose al punto de inflexión que le puso, como un detective forense, tras las huellas del primer golpe oncogénico.
Como la mayoría de los tipos de cáncer humano se originan en el epitelio, Koo decidió construir un modelo genético para examinar el efecto de las primeras transformaciones oncogénicas en el intestino del ratón. Este modelo genético, que el equipo denominó ‘Red2Onco’, es una tecnología de etiquetado multicolor que permite seguir el inicio de la tumorigénesis a partir de una sola célula mutante.
Con ‘Red2Onco’ el equipo descubrió que las células mutantes crean un entorno hostil para sus células vecinas no mutantes y desregulan masivamente el nicho normal de células madre en el tejido intestinal del ratón. “Este es, con mucho, el enfoque más emocionante que hemos probado”, afirma Bon-Kyoung Koo.
Gracias a ‘Red2Onco’, el equipo pudo estudiar los mecanismos iniciados por dos “primeros éxitos oncogénicos” distintos. Se trata de mutaciones en protooncogenes conocidos, KRAS y PI3K, respectivamente, que son conocidos como factores procancerosos que impulsan la malignidad en tumores declarados.
Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que, incluso en el caso de un primer éxito oncogénico, la célula precancerosa mutada o “célula sembrada” ejerce una “influencia negativa” sobre sus vecinas. El tejido normal circundante pierde sus células madre, lo que a su vez favorece la expansión territorial de las células madre mutantes oncogénicas y sus progenies.
“A través de este proceso de ‘transformación de campo’, la colonización del tejido intestinal por células mutantes aumenta la posibilidad de que se produzcan nuevos éxitos oncogénicos, que pueden conducir a su vez al cáncer”, explica Benjamin Simons, del Instituto Gurdon de la Universidad de Cambridge.
El primer autor del estudio, Min Kyu Yum, del Instituto Gurdon, añade que “las células mutantes oncogénicas influyen en el comportamiento del destino de sus vecinas de tipo salvaje tanto directamente, a través de la secreción de factores de señalización, como indirectamente a través de los cambios inducidos en el entorno tisular compartido”.
Por su parte, el coprimer autor, Seungmin Han, señala que, “utilizando análisis comparativos de células individuales y métodos de cultivo de organoides, se ha podido diseccionar los mecanismos moleculares que median en la diafonía celular”.
Los autores han demostrado que la inhibición de la señalización BMP (Proteína Morfogénica Ósea) procedente del mutante oncogénico alivia la “influencia negativa” sobre las células madre normales. “Además de permitir la detección de eventos tempranos de la tumorigénesis, nuestro descubrimiento abre el camino a estrategias de intervención dirigidas a los mecanismos de diafonía celular”, concluye Min Kyu Yum.
