“Los resultados son prometedores”: Crean píldora anticancerígena capaz de matar todos los tumores

Investigadores de City of Hope, una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de los Estados Unidos, publicó un nuevo estudio que explica cómo tomaron una proteína que antes se consideraba demasiado difícil para realizar una terapia dirigida, llamada Antígeno Nuclear de Células Proliferantes (PCNA su sigla en inglés), y desarrolló una quimioterapia dirigida que parece aniquilar todos los tumores sólidos en la investigación preclínica.

A medida que los científicos continúan investigando los mecanismos fundamentales que hacen que esta píldora para detener el cáncer funcione en modelos animales, notan que hay un ensayo clínico de Fase 1 en curso que prueba el tratamiento desarrollado por City of Hope en humanos.

La mayoría de las terapias dirigidas se enfocan en una sola vía, lo que permite que el astuto cáncer mute y eventualmente se vuelva resistente, dijo Linda Malkas , profesora del Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental de City of Hope y profesora de MT & BA Ahmadinia en Molecular Oncología.

Sin embargo, la píldora anticancerígena que Malkas ha estado desarrollando durante las últimas dos décadas, bautizada AOH1996, se dirige a una variante cancerosa de PCNA, una proteína que en su forma mutada es crítica en la replicación y reparación del ADN de todos los tumores en expansión.

“PCNA es como un importante centro de terminales de aerolíneas que contiene múltiples puertas de embarque. Los datos sugieren que PCNA está alterado de manera única en las células cancerosas, y este hecho nos permitió diseñar un fármaco que apuntaba solo a la forma de PCNA en las células cancerosas”, dijo en un comunicado Malkas, autora principal del nuevo estudio publicado en Cell Chemical Biology.

“Nuestra píldora anticancerígena es como una tormenta de nieve que cierra un centro aéreo clave, cerrando todos los vuelos de entrada y salida solo en aviones que transportan células cancerosas”, agregó Malkas.

“Los resultados han sido prometedores. AOH1996 puede suprimir el crecimiento tumoral como monoterapia o tratamiento combinado en modelos celulares y animales sin provocar toxicidad. El quimioterapéutico en investigación se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 1 en humanos en City of Hope”.

AOH1996 ha sido eficaz en la investigación preclínica en el tratamiento de células derivadas de cánceres de mama, próstata, cerebro, ovario, cuello uterino, piel y pulmón y tiene licencia exclusiva de City of Hope para RLL, LLC, una empresa de biotecnología.

Los investigadores probaron AOH1996, un inhibidor de PCNA de molécula pequeña, en más de 70 líneas de células cancerosas y varias células de control normales. Descubrieron que AOH1996 mata selectivamente las células cancerosas al interrumpir el ciclo reproductivo celular normal.

Se dirige a algo llamado conflictos de replicación de transcripción, que ocurren cuando chocan los mecanismos responsables de la expresión génica y la duplicación del genoma. La terapia en investigación evitó que las células con ADN dañado se dividieran y que hicieran una copia del ADN defectuoso en la siguiente fase. Como resultado, la píldora experimental provocó la muerte de las células cancerosas (apoptosis), pero no interrumpió el ciclo reproductivo de las células madre sanas.

“Nadie se ha dirigido nunca a PCNA como un tratamiento terapéutico porque se consideraba ‘no medicable’, pero claramente City of Hope pudo desarrollar un medicamento en investigación para un objetivo de proteína desafiante”, dijo Long Gu, autor principal del estudio y profesor asociado de investigación en el Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental del Instituto de Investigación Beckman de City of Hope.

“Descubrimos que el PCNA es una de las posibles causas del aumento de los errores de replicación del ácido nucleico en las células cancerosas. Ahora que conocemos el área problemática y podemos inhibirla, profundizaremos para comprender el proceso y desarrollar medicamentos contra el cáncer más personalizados y dirigidos”. "

Curiosamente, los experimentos demostraron que la píldora en investigación hizo que las células cancerosas fueran más susceptibles a los agentes químicos que causan daño en el ADN o en los cromosomas, como el fármaco de quimioterapia cisplatino, lo que sugiere que AOH1996 podría convertirse en una herramienta útil en terapias combinadas, así como para el desarrollo de nuevos quimioterapéuticos. .

“City of Hope tiene líderes mundiales en la investigación del cáncer. También tienen la infraestructura para impulsar el descubrimiento de fármacos traslacionales del laboratorio a la clínica para los pacientes que lo necesitan”, dijo Daniel Von Hoff , coautor del estudio y profesor distinguido de Translational Instituto de Investigación Genómica, parte de City of Hope.

La innovadora historia de investigación traslacional de City of Hope incluye el desarrollo de la tecnología subyacente a la insulina humana sintética, un avance en el control de la diabetes y anticuerpos monoclonales, que son parte integral de los medicamentos contra el cáncer que salvan vidas y se utilizan ampliamente, como trastuzumab, rituximab y cetuximab.

Como próximo paso, los investigadores buscarán comprender mejor el mecanismo de acción para mejorar aún más el ensayo clínico en curso en humanos.