David Julius y Ardem Patapoutian: Su contribución a entender cómo sentimos

Acercarse al horno con precaución y con las manos concienzudamente cubiertas para evitar sentir el pinchazo abrasador de la bandeja caliente; salir a la calle y notar que hace mucho más frío de lo que esperas para la época del año y volver por una chaqueta; sentir el tacto suave y agradable de la ropa que más te gusta o la piel de un ser querido; el alivio de una bebida refrescante en un día caluroso; el picante del ají; la frescura de la menta y el eucaliptus; experimentar la molestia de los gases lacrimógenos sobre ojos, nariz y boca haciendo que inevitablemente te alejes del lugar. Todas estas señales tienen algo en común: su capacidad de activar una serie de extraordinarios detectores moleculares de nuestro sistema somatosensorial, permitiéndonos, en definitiva, adaptar nuestra conducta a las condiciones agradables o peligrosas que nos rodean.

Desde hace mucho tiempo, en la comunidad científica se conocía bien la fisiología de las neuronas que detectan el calor, el frío, los estímulos mecánicos como el tacto suave, y los estímulos químicos y físicos potencialmente peligrosos o nocivos. Sin embargo, no se sabía qué proteínas específicas estaban detrás de esta capacidad de detección. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021, otorgado a los Drs. David Julius y Ardem Patapoutian, reconoce su contribución en el descubrimiento y caracterización de estos receptores, proteínas responsables de detectar los estímulos del ambiente y que finalmente nos permiten percibir el mundo que nos rodea y también nuestro propio cuerpo.

La sencillez y pertinencia de las estrategias experimentales que utilizaron nos pueden parecer evidentes, pero significaron logros determinantes para llenar una enorme brecha en el conocimiento del sistema somatosensorial que se extendió por décadas. A continuación, queremos hacer un muy breve repaso por los aportes de estos investigadores que los hicieron merecidos ganadores del máximo reconocimiento en la esfera del conocimiento.

El grupo del Dr. David Julius identificó en 1997 el gen y proteína responsable de la detección del calor y dolor por aumento de temperatura: el canal TRPV1. Esta proteína, que está presente en las terminales de las aferentes somatosensoriales primarias, es un canal de iones que, además del calor, es sensible a la capsaicina, un vaniloide presente en los ajíes y pimientos. Esta es la razón por la cual el ají es picante y genera esa sensación de calor o ardor que todos experimentamos cuando este ingrediente está presente en la comida. El canal de iones TRPV1 tiene un papel fundamental en el dolor inflamatorio y es una de las dianas moleculares más estudiadas y utilizadas en el control del dolor crónico en la actualidad.

Respecto a la principal proteína que nos permite detectar el frío, el canal TRPM8, los Drs. Julius y Patapoutian fueron quienes clonaron y caracterizaron por primera vez a esta proteína como un canal de iones, que se activa por frío y por sustancias que generan sensación de frío como el mentol. Esta proteína es la responsable de que cada vez que nos lavamos los dientes con un dentífrico sintamos esa inequívoca sensación refrescante. Esto se debe a que el mentol activa al canal TRPM8, que está presente en las neuronas que detectan los descensos en la temperatura: los termorreceptores de frío. Esto también ocurre con otras sustancias que generan sensación de frío y que son usadas comúnmente en enjuagues bucales, pastillas refrescantes o parches antineurálgicos.

Los doctores Julius y Patapoutian encontraron que el canal TRPM8 se expresaba en este subgrupo de neuronas somatosensoriales sensibles al frío, y hoy sabemos que además está presente en un grupo de neuronas que señalizan el frío doloroso. Su trabajo posterior en este canal contribuyó a determinar, entre otros, qué partes de la proteína son necesarias para la unión del mentol, aportando a desvelar los mecanismos de su activación por otros agonistas químicos.

El desarrollo de modelos que carecen del canal TRPM8 permitió, además, demostrar inequívocamente la relevancia de este canal en la detección del frío en los mamíferos: sin esta proteína los animales no consiguen distinguir los descensos de temperatura. El trabajo pionero de ambos investigadores abrió la puerta al entendimiento que hoy, casi 20 años después, tenemos acerca de las bases moleculares y neuronales de la termotransducción y del dolor asociado a la función de TRPM8.

El grupo del Dr. Patapoutian también clonó en 2003 otro canal clave en la fisiología del sistema somatosensorial: el canal TRPA1, atribuyéndole un papel relevante en la detección del frío intenso. Un año después, David Julius y sus colaboradores mostraron que el TRPA1 respondía a múltiples sustancias químicas capaces de activar a los nociceptores. Por ejemplo, los efectos más reconocibles de los irritantes presentes en los alimentos condimentados, en el humo del tabaco, en el gas lacrimógeno, se deben a que algunos de sus componentes son activadores de este canal de iones. El canal TRPA1 está presente en las terminales de un grupo importante de nociceptores, que son las neuronas que nos permiten detectar los estímulos peligrosos del ambiente y en muchas de ellas convive con el canal TRPV1.

En el sentido del tacto y la mecanotransducción, la contribución del Dr. Ardem Patapoutian es central. En 2010, él y su grupo describieron los canales de iones mecanosensibles Piezo 1 y Piezo 2, cuya apertura ocurre frente a la deformación mecánica de la membrana de las células que los expresan. Estas proteínas juegan un papel clave en la mecanorrecepción en la piel, en la sensación de estiramiento de los pulmones, la detección de la presión sanguínea y también en la propiocepción, que es el sentido que nos permite saber dónde está cada parte de nuestro cuerpo y nos permite, por ejemplo, tocarnos la nariz sin mirar o un instrumento con los ojos cerrados. La ausencia de la proteína Piezo 2 afecta radicalmente al sentido del tacto y a la propiocepción. Solo por dar un ejemplo, la sensación de llenado de la vejiga urinaria depende de este canal, y no tenerlo impediría gatillar el reflejo de la micción.

Los nociceptores, como mencionamos, son las neuronas encargadas de la detección de estímulos nocivos como la exposición a sustancias irritantes, presiones o temperaturas extremas; son las neuronas responsables de transmitir estas señales que luego nuestro cerebro interpreta como dolor. Aunque evitamos sentirlo, y a nadie le gusta experimentarlo, el dolor es clave, e instintivamente todos sabemos que esa señal de alerta tan desagradable es útil para mantenernos vivos y libres de daños. Sin embargo, si como consecuencia de alguna lesión nerviosa o patología el dolor permanece como una alarma que nunca se apaga, esa señal pierde su sentido original y utilidad y finalmente afecta dramáticamente la calidad de vida de quienes lo padecen. En este escenario de dolor crónico, estas proteínas se convierten en potenciales dianas terapéuticas muy interesantes y efectivas, ya que inhibir las proteínas que inician la señalización del dolor es una estrategia útil en muchos de estos casos.

Los laboratorios de los Drs. Julius y Patapoutian no solo han identificado activadores e inhibidores de estos canales de iones, sino que han aportado la mejor herramienta para conocerlos: resolver su estructura. De esta manera, el diseño de fármacos que modulen la actividad de estas proteínas de manera más eficiente y selectiva se convierte en una tarea más asequible y con mejores perspectivas a la hora de minimizar sus posibles efectos secundarios.

En esta búsqueda, el camino que queda por recorrer es largo. Transitar desde la biología básica que hacemos en el laboratorio hasta desarrollar un fármaco que pueda usarse en humanos suele tomar décadas; pero sin ciencia básica no hay camino que recorrer, algo que a veces hace falta recordar. Hoy más que nunca cobra relevancia el legado de los galardonados, gracias a un reconocimiento que no solo ha alegrado a quienes lo recibieron, sino también a todos los que formamos parte de la enorme comunidad de científicos en Chile y el mundo que estudia el papel de estas extraordinarias máquinas moleculares, con un papel clave “en todos los sentidos” y más allá.

*Doctores investigadores de los Núcleos Milenio MiNuSPain y MiNICAD y académicos de la Universidad de Santiago de Chile (USACH)