Detrás de una nueva píldora para tratar el Covid: un matrimonio y una corazonada

La cápsula de color naranja brillante que podría transformar el tratamiento de Covid-19 no estaba en el radar en enero de 2020 cuando se estaba desarrollando la pandemia.

La droga nunca se había probado en humanos. Los experimentos de laboratorio sugirieron que las personas necesitarían una dosis enorme. Y algunos científicos habían expresado su preocupación de que pudiera ser tóxico.

Wayne Holman tuvo una corazonada. El antiviral, descubierto por un científico de la Universidad de Emory, había combatido dos coronavirus en experimentos de laboratorio. También podría funcionar contra el nuevo coronavirus, pensó. Ridgeback Biotherapeutics LP, una empresa fundada por el Dr. Holman y su esposa, Wendy Holman, obtuvo la licencia de los derechos del medicamento.

“Pensamos que esto debería hacerse incluso si hubiera riesgos”, recordó el Dr. Holman. “Nos dimos cuenta de que realmente no podemos esperar”.

Ridgeback pasó a desarrollar molnupiravir, como se llama el fármaco, en colaboración con el gigante farmacéutico Merck. La píldora ha sido autorizada por los reguladores en el Reino Unido y Dinamarca para adultos con alto riesgo, como tratamiento y podría autorizarse este mes para un uso similar en EE.UU.

Junto con un antiviral de Pfizer que también se encuentra bajo revisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, su sigla en inglés), el molnupiravir podría llenar un enorme agujero en el botiquín de la pandemia: una píldora que las personas que se han infectado recientemente pueden llevarse en casa para aliviar los síntomas y mantenerse alejadas de la enfermedad. hospital.

El viaje de casi dos años del fármaco desde un laboratorio universitario es el último antídoto rápido y sorprendente contra una pandemia. Las vacunas de ARm mensajero, ahora preferidas por muchos países, fueron encabezadas por pequeñas empresas Moderna y BioNTech SE que no tenían ningún producto aprobado antes de que surgiera el nuevo coronavirus.

Es posible que el molnupiravir no cambie las reglas del juego que se esperaba. El fármaco tuvo solo un 30% de efectividad en la reducción del riesgo de hospitalización y muerte en un análisis final de un ensayo fundamental en etapa tardía, menor que el 50% de efectividad visto en una mirada preliminar. Por el contrario, la píldora de Pfizer, llamada Paxlovid, tuvo una efectividad del 89% . También podría ser autorizado por la FDA este mes.

Merck y Ridgeback también deben superar los problemas de seguridad. Algunos científicos han dicho que el molnupiravir podría provocar mutaciones en el ADN humano. La FDA dijo en un informe que se cree que el riesgo para los humanos es bajo y los científicos de la compañía dijeron que no encontraron evidencia de mutaciones en animales debido al medicamento. Merck ha dicho que su estudio en etapa tardía mostró que el medicamento funciona de manera segura.

Dicho esto, la necesidad de medicamentos que las personas puedan tomar fácilmente en casa para evitar que sus infecciones empeoren es tan alta, especialmente con la variante Ómicron que ahora se está extendiendo, que muchos expertos en salud dicen que probablemente habrá un lugar importante para el molnupiravir en Covid- 19 arsenal de medicamentos.

Los antivirales Covid-19 podrían eventualmente usarse en combinación entre sí, para evitar que el virus desarrolle resistencia a uno, dicen los científicos. El molnupiravir podría generar hasta $ 6 mil millones en ventas mundiales el próximo año, mientras que Paxlovid podría alcanzar los US $ 18 mil millones, según analistas de JPMorgan Chase & Co.

El precio del molnupiravir, más de US $ 700 por un tratamiento para países ricos, ha provocado críticas de algunos defensores del acceso a los medicamentos que dicen que Merck y Ridgeback se beneficiarán generosamente de un medicamento cuya investigación preliminar ayudó a financiar el gobierno de EE.UU.

Merck otorgó licencias de molnupiravir a los fabricantes de medicamentos genéricos y a una organización sin fines de lucro de salud pública respaldada por las Naciones Unidas para proporcionar suministros asequibles a los países pobres. Los países más ricos pagarían más por el medicamento que los países de ingresos bajos y medianos bajo su plan de precios escalonados, dijo Merck.

Los Holman dicen que arriesgaron su propio dinero en una molécula no probada en la que otros inversores potenciales habían mostrado poco interés y la desarrollaron en un tiempo récord. “Este era un compuesto que nadie más quería desarrollar”, dijo el Dr. Holman, quien se negó a decir cuánto dinero han invertido los Holman en el desarrollo del molnupiravir. Las ganancias de Ridgeback del molnupiravir se destinarán a más empresas o investigaciones biomédicas, dijo.

El Dr. Holman, de 49 años, es un médico que administra su propio fondo de inversión, Ridgeback Capital, que invierte en empresas de biotecnología. Wendy Holman, de 46 años, dirigió las inversiones en atención médica de Ziff Brothers Investments, la oficina de una de las familias más ricas de Estados Unidos.

La pareja, que se conoció en una fila de inscripción en una conferencia de oncología, utilizó su patrimonio personal para formar Ridgeback Biotherapeutics, que tiene su sede en Miami, en 2016. La Sra. Holman, que había dejado su puesto de inversión, dijo que quería una nueva carrera en que podría aplicar sus habilidades “para tener un impacto directo en la salud y el sufrimiento humano”.

Su objetivo: desarrollar medicamentos para enfermedades infecciosas que carecen de tratamiento.

Los medicamentos para las enfermedades infecciosas emergentes normalmente atraen a pocos inversores, porque el mercado comercial para ellos es típicamente pequeño e impredecible, y por lo general se seca cuando una epidemia cede.

“Básicamente, decidimos que vamos a encontrar una manera de utilizar el capital para trabajar en cosas en las que no se trabajaría de otra manera”, dijo la Sra. Holman, directora ejecutiva de Ridgeback.

Los Holman encontraron molnupiravir mientras buscaban un nuevo medicamento contra el ébola, para agregarlo a uno que ya tenían. La Sra. Holman asistía a la misma conferencia de salud en San Francisco en enero de 2020 que el descubridor de la droga, George Painter. Es el director ejecutivo de Drug Innovation Ventures en Emory LLC, o Drive, una empresa de biotecnología sin fines de lucro en Emory University en Atlanta.

Los antivirales son difíciles de desarrollar. Están diseñados para impedir el ciclo de reproducción de un virus. Pero los virus tienen pocos bloques de construcción de proteínas propios para que un fármaco se dirija, y se reproducen principalmente mediante el uso de la maquinaria dentro de una célula que han infectado. El desafío para los científicos es diseñar medicamentos que ataquen un virus sin dañar a su huésped humano.

El Dr. Painter, un exejecutivo de la industria farmacéutica e inventor de numerosos medicamentos, incluidos los para el VIH y la hepatitis B, había estado trabajando en lo que se convertiría en molnupiravir desde 2013. Con una subvención de la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, inicialmente lo desarrolló para tratar una forma armada del virus de la encefalitis equina venezolana, un patógeno transmitido por mosquitos. Investigadores militares estadounidenses y soviéticos habían trabajado para convertir el virus en un arma biológica que pudiera inhalarse y causar una inflamación mortal del cerebro en cuestión de horas.

El Dr. Painter eligió un compuesto químico que podía penetrar eficazmente en el cerebro y lo modificó para crear una píldora, denominada EIDD-2801, que los soldados podían llevar y asumir al exponerse al virus.

La enzima a la que se dirigen los antivirales es común a muchos virus de ARN. Con más fondos gubernamentales durante los próximos años, el Dr. Painter y otros científicos descubrieron que funcionaba en pruebas de laboratorio contra muchos virus, incluido el Ébola. También funcionó contra los coronavirus que habían causado epidemias de síndrome respiratorio agudo severo y síndrome respiratorio de Oriente Medio, así como influenza.

A fines de enero de 2020, Holman y los científicos de Emory tenían claro que el nuevo coronavirus probablemente se propagaría ampliamente. Serían meses para que las vacunas estuvieran listas, si funcionaban.

La Sra. Holman y un pequeño equipo de Ridgeback se apresuraron a ir a Atlanta, donde pasaron ocho horas en una pequeña sala de conferencias con científicos estudiando detenidamente los datos del EIDD-2801.

De vuelta en Miami, el Dr. Holman buscó en un grueso paquete de estudios sobre el antiviral. Los datos parecían alentadores: el medicamento había funcionado contra otros dos coronavirus cuando se probó en ratas, y las personas probablemente no necesitarían una dosis tan grande como los animales de laboratorio.

Para ponerse en marcha lo antes posible, la Sra. Holman buscó antes de cerrar un trato con la empresa de biotecnología Emory para empresas que pudieran probar el fármaco experimental y fabricarlo. Si el fármaco funcionaba de forma segura, los Holman querían realizar un millón de tratamientos.

En marzo de 2020, Ridgeback obtuvo la licencia del antiviral y formó una sociedad con Drive, la entidad de Emory, para desarrollar EIDD-2801 y otras moléculas. Ni Emory ni Ridgeback han revelado los términos.

EIDD-2801 necesitaba un nombre real. El Dr. Holman pensó en Thor, el superhéroe de Marvel Comics en las películas que veía con sus hijos. Thor usó un martillo grueso dotado de poderes especiales. Se llamó mjolnir.

Los Holman financiaron las pruebas de molnupiravir y la fabricación ellos mismos. Un contacto de los días de inversión de la Sra. Holman la conectó con una empresa que realizaría el primer ensayo del fármaco en humanos, en Leeds, Reino Unido, de inmediato.

Mientras tanto, el Dr. Holman trabajó en el diseño de la prueba más corta posible que pudiera realizarse de manera segura. Según su plan, que aprobaron los reguladores, los investigadores daban una sola dosis a voluntarios sanos, esperaban 48 horas y luego verificaban si habían tolerado la dosis y era segura.

Si no hubiera problemas, los investigadores darían múltiples dosis a más voluntarios. También probarían la siguiente dosis más alta en otro grupo. El ensayo comenzó tan pronto como los reguladores dieron el visto bueno, unas tres semanas después de que Ridgeback autorizara el medicamento. Los primeros voluntarios recibieron el fármaco en forma de polvo, lo que permitió ahorrar tiempo.

Merck estaba evaluando sus propios compuestos para ver si alguno podría funcionar contra Covid-19, pero no encontró nada prometedor, dijo Roger Perlmutter, quien era el jefe de investigación y desarrollo de Merck en ese momento.

Daria Hazuda, vicepresidenta de descubrimiento de enfermedades infecciosas de Merck, había seguido la investigación sobre el EIDD-2801 como posible tratamiento para el ébola. Se puso en contacto con Emory en abril de 2020, después de ver un nuevo estudio que indicaba que el fármaco funcionaba en pruebas de laboratorio contra el virus que causa Covid-19.

Se enteró de que los Holman habían llegado primero. Merck estableció una llamada entre el Dr. Perlmutter y el Dr. Holman, y hablaron por teléfono el 14 de abril.

A medida que se extendía el Covid-19, quedó claro que un millón de tratamientos se agotarían rápidamente y los fabricantes de medicamentos competían por el espacio de fabricación y los suministros. La pareja decidió que Ridgeback tendría que trabajar con una gran farmacéutica. Merck gastaría cientos de millones de dólares para actualizar y ampliar las plantas de fabricación antes de saber que el medicamento funcionaba.

Los Holman querían un socio que no solo se moviera rápidamente para probar y fabricar molnupiravir, sino que también invirtiera en hacer dosis antes de que se supiera si el medicamento funcionaba. Además, la pareja también quería trabajar con una empresa que otorgaría la licencia del medicamento a los fabricantes de medicamentos genéricos para que el medicamento estuviera disponible y asequible en los países pobres.

En mayo de 2020, Merck y Ridgeback anunciaron su colaboración, lo que desencadenó una carrera para probar más el medicamento y producir 10 millones de dosis para fines de 2021. Merck obtuvo los derechos mundiales de molnupiravir para pagos a Ridgeback y un acuerdo para dividir las ganancias.

Al igual que Ridgeback, Merck tomó medidas simultáneamente en lugar de secuencialmente para probar el molnupiravir, dijo el Dr. Hazuda, un bioquímico que ayudó a descubrir el primer fármaco de una clase de medicamentos antirretrovirales contra el VIH.

El desarrollo de molnupiravir se convertiría en uno de los más rápidos para cualquier fármaco en los 130 años de historia de Merck, un desarrollador de antivirales para el VIH y otras enfermedades desde hace mucho tiempo.

Los Holman, dijo el Dr. Perlmutter, “estaban ansiosos por ir como el viento. Querían empujarnos a hacer eso“. Dijo que Merck trabajó para moverse rápido mientras mantenía el rigor científico.

Una preocupación que investigó Merck fue la seguridad del molnupiravir.

El molnupiravir actúa introduciendo mutaciones en el ARN del virus a medida que intenta replicarse, creando errores que lo debilitan y finalmente detienen el proceso. Años antes, un ensayo de detección de laboratorio estándar, llamado prueba de Ames, había sugerido que el compuesto podría introducir mutaciones en el ADN humano y en el ARN viral.

Merck pasó al menos seis meses haciendo su propia inmersión profunda para probar la seguridad del fármaco, incluida la realización de su propia prueba de Ames que también sugirió la posibilidad de mutaciones. Los investigadores de la compañía también realizaron dos experimentos elaborados dando altas dosis de los medicamentos a ratas durante aproximadamente un mes para ver si había cambios genéticos en el ADN de los animales. No encontraron evidencia de mutaciones debido a la droga.

Merck y Ridgeback planean probar el molnupiravir para otras enfermedades, incluida la influenza. Ridgeback también planea buscar más tratamientos potenciales por sí solo para enfermedades epidémicas o desatendidas.