Científicos descubren método para frenar metástasis del cáncer de mama

Se estima que el 90% de las muertes por cáncer de mama se deben a complicaciones resultantes de la metástasis, un proceso en el que las células cancerosas se desprenden del lugar donde se formaron, viajan a través del sistema circulatorio sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores metastásicos en otras partes del cuerpo. el cuerpo.

Sin un tratamiento eficaz para bloquear este proceso, existe la necesidad de atacar no solo el tumor primario, sino también su potencial metastásico cuando se diagnostican tipos de cáncer de mama altamente invasivos y/o cáncer de mama en una etapa avanzada.

Las células cancerosas usan protuberancias similares a pies llamadas invadopodios para degradar el tejido subyacente, ingresar al torrente sanguíneo y formar metástasis en otros órganos. Hace aproximadamente cuatro años, la Dra. Hava Gil-Henn e investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan en Israel revelaron dos pistas importantes sobre la formación de invadopodios: el nivel celular de las proteínas Pyk2 y cortactin aumentaba sospechosamente cuando la célula ingresaba a su fase maligna, pero cuando la célula perdió su capacidad de producir Pyk2, no se observó metástasis alguna.

En un estudio reciente que amplía este hallazgo, el Dr. Gil-Henn y el profesor Jordan Chill, del Departamento de Química de Bar-Ilan, caracterizaron la interacción entre estas proteínas asociadas y demostraron que esta interacción es un requisito previo para la formación de metástasis de las células cancerosas. Además, determinaron el mecanismo por el cual la interacción cortactin-Pyk2 afecta la formación de invadopodios y definieron la estructura del complejo entre estas dos proteínas. Los hallazgos del equipo de investigación, que también incluyeron al Dr. Shams Twafra y al Dr. Chana Sokolik, se publicaron en la revista Oncogene.

En el estudio reciente, los investigadores definieron el segmento preciso de la proteína involucrada en la interacción entre Pyk2 y cortactin. El pequeño segmento, conocido como péptido, se sintetizó en el laboratorio y se administró a ratones con cáncer de mama. El péptido sintetizado compitió con éxito con la proteína Pyk2 natural por la “atención” de la cortactina y bloqueó esencialmente el acceso de Pyk2 a ella. Esto inhibió la formación de invadopodios similares a pies y, como resultado, los pulmones de los ratones se mantuvieron mucho más saludables, con muy pocas metástasis, si es que hubo alguna.

“Estábamos muy emocionados de ver que la idea de usar el motivo de unión de Pyk2 a la cortactina como inhibidor de los invadopodios funcionó bastante bien in vivo “, dice la coautora del estudio, la Dra. Hava Gil-Henn. “Esto sirvió para demostrar el potencial clínico de inhibir la interacción recién descubierta”.

Sorprendentemente, todo esto se logró utilizando un segmento muy pequeño de Pyk2, que abarca solo 19 de sus 1009 bloques de construcción de aminoácidos. Esto se observó, como se señaló, en la disminución de la metástasis pulmonar en el modelo de cáncer de mama en ratones. Además, redujo en gran medida la invasividad de las células tumorales de mama, detuvo la maduración de los invadopodios en las células tumorales y redujo la tasa de polimerización de actina, que es necesaria para la progresión en la formación de invadopodios. Todos estos hallazgos juntos proporcionaron evidencia inequívoca de que el péptido de 19 aminoácidos en realidad bloquea la metástasis.

El Profesor Jordan Chill, que se especializa en determinar la estructura tridimensional de las proteínas, se unió al equipo de investigación para determinar cómo el péptido bloquea la metástasis. “El proceso de desarrollo de un fármaco exitoso a partir de un péptido inhibidor es extremadamente exigente y es casi imposible de completar sin una vista estructural del complejo entre el péptido y su objetivo, en este caso cortactin”, dice el profesor Chill. A través de un experimento de RMN conocido como NOESY, se determinó la posición de cada uno de los 881 átomos de la proteína cortactina y 315 átomos del péptido, creando una imagen tridimensional de la estructura. La posición espacial de los átomos es el secreto para entender la fuerza de la enlace entre las proteínas, que es fundamental para crear un fármaco que prevenga eficazmente ese enlace.

El Dr. Gil-Henn y el Profesor Chill ahora se concentran en transformar el péptido en un mejor candidato a fármaco. Se están probando diferentes secuencias de aminoácidos para producir un producto que proporcione una unión más fuerte y más específica en el sitio objetivo de la cortactina. La especificidad es crucial porque el sitio de la cortactina donde tiene lugar la unión, conocido como SH3, es similar a los sitios SH3 de otras proteínas, y cualquier unión no deseada a otra proteína puede causar efectos secundarios.

La combinación de biología celular (descubrir las dos proteínas y demostrar que podemos bloquear la metástasis de manera efectiva) y biología estructural (dándonos el cómo y el por qué de este evento vinculante) acerca a la ciencia a la lucha contra el cáncer de mama de una manera que antes no era posible.

Los investigadores esperan que este avance conduzca al desarrollo de un fármaco que inhiba la formación de metástasis y se convierta en parte de los enfoques terapéuticos disponibles para mejorar las posibilidades de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes diagnosticados con cáncer de mama invasivo y otros cánceres metastásicos.