Killifish, el exótico pez africano que está ayudando a científicos chilenos a estudiar el Parkinson

Se conocía y se estudiaba a este pequeño pez desde fines de los años 60, pero no fue hasta 2003 cuando un científico italiano, Alessandro Cellerino, descubrió que el Nothobranchius furzeri tenía consistentes similitudes con el proceso de envejecimiento de la mayoría de los vertebrados, incluido los humanos. ¿Cómo esta especie de la fauna acuática podría entregar claves sobre afecciones que aparecen en el ocaso de la vida? Un grupo de investigadores en Chile se adentraron en este poco tradicional estudio para entender cómo funcionan los procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, y cómo intervenirlos.

Recientemente, investigadores del Centro de Gerociencia, Metabolismo y Salud Mental (Gero) utilizaron al Nothobranchius furzeri, también llamado “killifish africano”, para avanzar en el entendimiento de la enfermedad de Parkinson. “A medida de que estos peces envejecen van perdiendo la coloración, disminuye su fertilidad, empiezan a tener una mayor predisposición a tener ciertos tipos de cánceres y alteraciones hepáticas, y también presentan un deterioro del sistema nervioso central, por lo cual todo eso hacía que el modelo sea sumamente interesante para este tipo de estudios”, detalló la investigadora de Gero y PhD. en Ciencias Químicas de la Universidad de Córdoba, Janina Borgonovo.

Uno de los objetivos de esta serie de estudios, que realizan desde el Laboratorio de Estudios Ontogénicos, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, fue evaluar cómo las mutaciones asociadas a enfermedades humanas pueden afectar el desarrollo del sistema nervioso central. “Con esta aproximación pudimos observar que algunas variantes genéticas producían alteraciones tempranas en el desarrollo de determinados tipos neuronales durante la embriogénesis”, detalló la científica. En específico, Borgonovo comentó que evaluaron las alteraciones que sufren las neuronas dopaminérgicas, que son las que se afectan en la enfermedad de Parkinson, durante el envejecimiento fisiológico.

Como el killifish africano es un modelo experimental relativamente nuevo, el primer trabajo de los científicos, liderado por el investigador de Gero y doctor en Ciencias Biomédicas, Miguel Concha, fue identificar y describir si estos peces presentan grupos de neuronas dopaminérgicas equivalentes a las que están presentes en los mamíferos. Efectivamente, luego de los primeros estudios fue posible concluir que estas neuronas forman grupos discretos a lo largo del sistema nervioso central y presentan una organización similar a otros vertebrados, lo cual facilita la transferencia de sus resultados a vertebrados superiores como el ser humano.

Asimismo, al momento de trabajar con esta especie, una de las primeras preguntas que abordaron es que si este pez, por un efecto natural del envejecimiento se le producían alteraciones en estas neuronas específicas que se pierden durante la enfermedad de Parkinson, llamadas neuronas dopaminérgicas. “Cuando hicimos el estudio pudimos ver que efectivamente se pierden este tipo de neuronas de forma natural”, acotó la investigadora. Este hallazgo también fue ratificado por otra investigación realizada en Japón.

Además, otro de los descubrimientos que tuvieron al estudiar a este pez oriundo de Mozambique y Zimbabue fue que no solamente pierde este tipo de neuronas, sino que ésta y otros grupos neuronales comienzan a acumular concentraciones de una proteína llamada alfa-sinucleína, la cual es interpretada como una señal de presencia de Parkinson en humanos.

“Actualmente buscamos otros fenómenos relacionados a las patologías durante el envejecimiento natural del pez. Hemos visto que también en el intestino hay alteraciones que se asocian al apósito de alfa-sinucleína”, complementó Borgonovo al respecto. Según explica, el estudio de este pez y sus características fisiológicas aportan una herramienta biológica sumamente interesante para estudiar patologías asociadas al envejecimiento. Una de sus grandes ventajas frente a estudios en otro tipo de peces, moscas, e incluso ratas tiene que ver con el desarrollo de su vida.

Para el estudio de enfermedades neurodegenerativas se utiliza tradicionalmente en laboratorios a modelos murinos (ratas y ratones), drosophilas (moscas) y danio rerio (pez cebra). Sin embargo, desde la perspectiva científica el killifish africano ofrece algunas ventajas que podrían mejorar y agilizar el entendimiento de afecciones asociadas al envejecimiento. Entre las características más atractivas destacan la relativamente corta esperanza de vida, de aproximadamente cuatro meses, con un envejecimiento acelerado. Esto permite hacer un seguimiento a lo largo de toda la vida del individuo, y además se pueden realizar intervenciones tempranas, en edades juveniles, para evaluar efectos tardíos durante el envejecimiento. Todo este procedimiento es más difícil de llevar a cabo en modelos murinos, donde la esperanza de vida puede alcanzar hasta los tres años.

Otras de las ventajas que poseen estos organismos es su alta tasa de reproducción, embriogénesis externa y la transparencia de los embriones. Lo cual presenta una oportunidad con respecto a los modelos vertebrados utilizados tradicionalmente, ya que permite visualizar fácilmente in vivo el desarrollo del embrión y la detección temprana posibles alteraciones durante la formación del cerebro y de otros órganos. Además, el gran número de embriones que se obtiene por cada cruza permite repetir en un corto lapso de tiempo los experimentos y evaluar la reproducibilidad de los resultados. “El crecimiento exo-útero de los embriones simplifica la manipulación genética, facilitando la generación de animales mutantes y transgénicos. A pesar de la distancia filogenética con los mamíferos, el 80% de sus genes tiene una alta homología con los humanos”, añadió la investigadora de Gero.

Si bien, invertebrados como las drosophilas y las caenorhabditis elegans son modelos importantes para el estudio a nivel genético de este tipo de patologías, sus semejanzas biológicas se alejan un poco de los mamíferos. En el caso del pez, éste tiene un sistema nervioso complejo, similar al del resto de los vertebrados donde la organización de los diferentes sistemas neuroquímicos, como el dopaminérgico, son más parecidos a los que tienen los mamíferos. Por ende, ahí están los grupos neuronales que se afectan durante la enfermedad neurodegenerativa.

Los peces, al igual que los otros vertebrados, poseen un sistema nervioso central constituido por cerebro y médula espinal y comparten muchos de los neurotransmisores presentes en los humanos. “El sistema neuro-endocrino es conservado y además poseen un sistema inmune innato y adaptativo. Todas estas características facilitan tener una visión más cercana a lo que ocurre con el resto de los vertebrados, incluido los mamíferos, si lo comparamos con respecto a los modelos invertebrados”, complementó Borgonovo.

Eso sí, cabe resaltar que este modelo es complementario a los tradicionalmente utilizados, y no pretende sustituir a los modelos invertebrados o murinos en las investigaciones relacionadas a estudiar enfermedades asociadas al envejecimiento. “Nuestra proyección es poder hacer intervenciones tempranas durante la vida de estos peces, que incluyen cambios en la alimentación, tratamientos farmacológicos y a futuro intervenciones genéticas, para ver si esto podría tener un efecto en la protección de estos tipos neuronales cuando los peces entran en la fase del envejecimiento”, concluyó la investigadora.