Un nuevo fármaco experimental no solo provocó remisiones en pacientes con una forma común de leucemia, sino que también indujo a las células cancerosas a revelar uno de las “fórmulas” que usa para resistir el fármaco, anunciaron investigadores del Dana-Farber Cancer Institute y otros centros de investigación en un nuevo par de estudios en la revista Nature.
Uno de los artículos presenta los resultados de un ensayo clínico en el que aproximadamente el 40 % de los pacientes con subtipos de leucemia aguda tuvieron una respuesta completa (desaparición de todos los signos de cáncer) al tratamiento con el fármaco revumenib. El otro artículo descubre un contraataque molecular mediante el cual las células leucémicas eluden el fármaco y reafirman su crecimiento.
Los documentos apuntan a la promesa del enfoque específico para el tratamiento de la leucemia aguda ejemplificado por revumenib y al potencial de extender sus beneficios con medicamentos que hacen tropezar el mecanismo de resistencia, dicen los investigadores.
“Los dos subtipos genéticos de leucemia aguda involucrados en esta investigación representan aproximadamente el 40 % de todos los casos de leucemia mieloide aguda (AML) en niños y adultos”, dice Scott Armstrong, presidente de Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center y coautor principal del artículo sobre la resistencia a revumenib. “Son impulsados por un reordenamiento del gen MLL1 o una mutación en el gen NPM1 . Ambos tipos dependen de una proteína llamada menina para sostener su crecimiento”.
El primero de los nuevos estudios de Nature informa sobre un ensayo clínico de fase I/II del fármaco revumenib, que se dirige a la menina, en 68 pacientes con leucemia aguda que no respondía a otras terapias. El ensayo, denominado estudio AUGMENT-101, encontró que de 60 pacientes que pudieron ser evaluados, el 53 % respondió al fármaco y el 30 % tuvo una respuesta completa.
“Para los pacientes con leucemia aguda que se han sometido a varios tratamientos previos, este es un resultado muy alentador”, dice Armstrong. “Sin embargo, después del segundo ciclo de tratamiento, algunos pacientes desarrollaron resistencia a revumenib”.
En su estudio de seguimiento, Armstrong y sus asociados buscaron una fuente de esa resistencia.
La menina es una parte fundamental del mecanismo “epigenético” de la célula para activar y desactivar la actividad de los genes. Se une a la cromatina, la trenza de ADN y empaque de proteínas dentro del núcleo, y convoca a grandes complejos de proteínas para que se unan. Los complejos aprietan o aflojan las bobinas de ADN, cambiando el nivel de actividad de los genes en ese sitio. Una de las proteínas clave dentro de estos complejos es MLL1, el producto del gen MLL1 .
“Revumenib contiene una molécula pequeña que inhibe la interacción de menina y MLL1″, dice Armstrong. “El ensayo AUGMENT muestra que puede producir remisiones en un alto porcentaje de pacientes”.
Cuando Armstrong y sus colegas analizaron muestras de médula ósea de algunos de los pacientes que se volvieron resistentes a revumenib, encontraron que muchos habían desarrollado mutaciones en MEN1, el gen que da origen a la proteína menina. La mutación da lugar a una versión deformada de la menina que no se une bien a revumenib pero se une tan firmemente como antes a MLL1. A medida que menina y MLL1 renuevan su interacción, se reinicia el crecimiento de las células leucémicas.
El hallazgo proporciona “una prueba formal en pacientes de que la menina en sí misma es un objetivo válido para la terapia en ambos subtipos genéticos de AML”, relata Armstrong.
En cierto sentido, revumenib actúa como una especie de suero que dice la verdad sobre las células leucémicas: al presionarlas, las incita a divulgar una de sus estrategias de supervivencia. “El hecho de que la célula haya pasado por tantos problemas para mutar MEN1 a fin de sobrevivir es una fuerte indicación de que estamos alcanzando un objetivo en el que la célula realmente confía”, afirma Armstrong.
La capacidad de revumenib para estresar las células leucémicas hasta el punto en que desarrollan una mutación para permanecer con vida es testimonio de la eficacia del fármaco, continúa. “Esta es la primera vez que se demuestra que un fármaco dirigido a un complejo de proteína de unión a la cromatina ejerce ese grado de presión sobre el cáncer en un paciente humano”.
Al rastrear el desarrollo de mutaciones en MEN1 y otros genes en pacientes con leucemia aguda, los médicos pueden identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída, relata Armstrong. Dichos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento adicional. El descubrimiento de la mutación de MEN1 como mecanismo de resistencia sugiere que los nuevos fármacos que se dirigen específicamente a la menina u otras proteínas asociadas a la cromatina podrían prevenir o retrasar la resistencia a revumenib o tratar a los pacientes que se han vuelto resistentes al fármaco.
“Ver el trabajo del Dr. Armstrong traducido elegantemente a la clínica donde los pacientes, incluidos algunos de Dana-Farber, que tuvieron respuestas dramáticas en situaciones extremas, fue muy gratificante personal y profesionalmente”, dice Richard Stone, MD de Dana-Farber, coautor de ambos estudios de Nature . “Ahora estamos listos para magnificar el impacto de estos resultados mediante la realización de ensayos clínicos que combinen revumenib con quimioterapia estándar, así como con agentes novedosos, también basados en el trabajo preclínico realizado en gran parte por el Dr. Armstrong”.
