Ocurre cada 4.000 nacimiento: científicos descubren extraña forma en que nuestros cerebros están mutando

Como descendientes directos de bacterias antiguas, las mitocondrias siempre han sido un poco extrañas. Ahora un estudio demuestra que las mitocondrias son posiblemente incluso más extrañas de lo que pensábamos.

El estudio descubrió que las mitocondrias de nuestras células cerebrales frecuentemente lanzan su ADN al núcleo, donde el ADN se integra en los cromosomas de las células. Y estas inserciones pueden estar causando daños: entre los casi 1.200 participantes del estudio, aquellos con más inserciones de ADN mitocondrial en sus células cerebrales tenían más probabilidades de morir antes que aquellos con menos inserciones.

“Solíamos pensar que la transferencia de ADN de las mitocondrias al genoma humano era un fenómeno poco frecuente”, afirmó en un comunicado el psicobiólogo mitocondrial y profesor asociado de medicina conductual de la U. de Columbia, Martin Picard, quien dirigió el estudio junto a Ryan Mills de la U. de Michigan.

“Es sorprendente que esto parezca ocurrir varias veces durante la vida de una persona”, añadió Picard. “Hemos encontrado muchas de estas inserciones en distintas regiones cerebrales, pero no en las células sanguíneas, lo que explica por qué decenas de estudios anteriores que analizaban el ADN de la sangre no detectaron este fenómeno”.

Las mitocondrias viven en el interior de todas nuestras células, pero a diferencia de otros orgánulos, tienen su propio ADN, una pequeña cadena circular con alrededor de tres docenas de genes. El ADN mitocondrial es un remanente de los antepasados de los orgánulos: bacterias antiguas que se asentaron en el interior de nuestros ancestros unicelulares hace unos 1.500 millones de años.

En las últimas décadas, los investigadores descubrieron que, ocasionalmente, el ADN mitocondrial “saltaba” del orgánulo hacia los cromosomas humanos.

“El ADN mitocondrial se comporta de manera similar a un virus en el sentido de que hace uso de cortes en el genoma y se pega a sí mismo, o como genes saltarines conocidos como retrotransposones que se mueven alrededor del genoma humano”, dice Mills.

Las inserciones se denominan segmentos nuclear-mitocondriales (NUMT, por sus siglas en inglés) y se han ido acumulando en nuestros cromosomas durante millones de años.

“Como resultado, todos caminamos con cientos de segmentos de ADN mitocondrial vestigiales, en su mayoría benignos, en nuestros cromosomas que heredamos de nuestros antepasados”, dice Mills.

Las investigaciones realizadas en los últimos años han demostrado que la “NUMTogénesis” todavía ocurre hoy en día.

“El salto del ADN mitocondrial no es algo que sólo haya ocurrido en el pasado lejano”, afirmó Kalpita Karan, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Picard que dirigió la investigación junto con Weichen Zhou, investigadora del laboratorio de Mills. “Es poco frecuente, pero un nuevo NUMT se integra en el genoma humano aproximadamente una vez cada 4.000 nacimientos. Esta es una de las muchas formas, conservadas desde la levadura hasta los humanos, mediante las cuales las mitocondrias se comunican con los genes nucleares”.

La constatación de que todavía se están creando nuevos NUMT heredados hizo que Picard y Mills se preguntaran si los NUMT también podrían surgir en las células cerebrales a lo largo de nuestra vida.

“Las NUMT hereditarias son en su mayoría benignas, probablemente porque surgen en las primeras etapas del desarrollo y las dañinas se eliminan”, afirma Zhou. Pero si un fragmento de ADN mitocondrial se inserta en un gen o una región reguladora, podría tener consecuencias importantes para la salud o la esperanza de vida de esa persona. Las neuronas pueden ser especialmente susceptibles a los daños causados por las NUMT porque cuando una neurona se daña, el cerebro no suele crear una nueva célula cerebral para ocupar su lugar.

Para examinar el alcance y el impacto de los nuevos NUMT en el cerebro, el equipo trabajó con Hans Klein, profesor adjunto del Centro de Neuroinmunología Traslacional y Computacional de Columbia, que tuvo acceso a secuencias de ADN de los participantes en el estudio sobre el envejecimiento ROSMAP (dirigido por David Bennett en la Universidad Rush). Los investigadores buscaron NUMT en diferentes regiones del cerebro utilizando muestras de tejido almacenadas de más de 1.000 adultos mayores.

Su análisis mostró que la inserción del ADN mitocondrial nuclear ocurre en el cerebro humano, principalmente en la corteza prefrontal, y probablemente varias veces durante la vida de una persona.

También descubrieron que las personas con más NUMT en la corteza prefrontal morían antes que las personas con menos NUMT. “Esto sugiere por primera vez que los NUMT pueden tener consecuencias funcionales y posiblemente influir en la esperanza de vida”, afirma Picard. “La acumulación de NUMT puede añadirse a la lista de mecanismos de inestabilidad del genoma que pueden contribuir al envejecimiento, al deterioro funcional y a la esperanza de vida”.

¿Qué causa los NUMT en el cerebro y por qué algunas regiones se acumulan más que otras?

Para obtener algunas pistas, los investigadores analizaron una población de células de piel humana que pueden cultivarse y envejecerse en un plato durante varios meses, lo que permite realizar estudios longitudinales excepcionales de “duración de vida”.

Estas células cultivadas acumularon gradualmente varios NUMT por mes, y cuando las mitocondrias de las células dejaron de funcionar debido al estrés, las células acumularon NUMT cuatro a cinco veces más rápido.

“Esto muestra una nueva forma en la que el estrés puede afectar la biología de nuestras células”, afirmó Karan. “El estrés aumenta la probabilidad de que las mitocondrias liberen fragmentos de su ADN y estos fragmentos pueden entonces ‘infectar’ el genoma nuclear”, añadió Zhou. Es sólo una de las formas en las que las mitocondrias moldean nuestra salud más allá de la producción de energía.

“Las mitocondrias son procesadores celulares y una poderosa plataforma de señalización(el enlace es externo y se abre en una nueva ventana)”Sabíamos que pueden controlar qué genes se activan o desactivan. Ahora sabemos que las mitocondrias pueden incluso cambiar la propia secuencia de ADN nuclear”.