La familia sin dolor

Letizia Marsili era una niña inquieta; para ella, encaramarse en todo lo que veía era una aventura. Un día, cuando acababa de cumplir seis años, se le ocurrió trepar un poste que se alzaba en un patio vecino a su casa en Siena, Italia. Mientras subía se enterró un clavo que se asomaba en la madera, pero en lugar de gritar, simplemente sacó su pecho de la punta metálica y cubrió el ensangrentado agujero con su blusa. Sus amigos la miraron con horror, pero ella les dijo con una sonrisa: "Puedo seguir jugando". Pasaron días hasta que su madre vio la herida reseca y se enteró de lo que había ocurrido.

Fue el primero de una larga seguidilla de accidentes que han marcado la vida de esta mujer de 54 años, profesora de Ecología Marina en la Universidad de Siena. Además del incidente con el clavo, en otra ocasión la pequeña Letizia se torció el tobillo mientras escalaba rocas y, casi sin inmutarse, siguió adelante. En otro incidente, se quemó las manos con aceite caliente y prácticamente no sintió nada.

Hace unos años, Marsili esquiaba junto a su hermana en los Alpes italianos y sufrió una fuerte caída en la nieve. Tuvo una molestia que duró unos pocos segundos, así que se paró y volvió a deslizarse cuesta abajo. Pero durante la cena, una de sus manos apenas podía sostener los cubiertos, por lo que al día siguiente se sometió a un examen de rayos X. El doctor le dijo: "Tienes el hombro fracturado".

"Ese fue el incidente más serio para mí, pero siempre he reaccionado de la misma manera al sufrir torceduras de tobillos, de muñecas o de dedos al jugar vóleibol. Me he acostumbrado a lidiar con el dolor de esta manera y para mí es algo normal. Por eso la gente me ha dado apodos como Super Mujer, Highlander y la verdadera Lara Croft (la acrobática y aporreada protagonista de los videojuegos Tomb Raider). Lo mismo pasa con el resto de mi familia", relata Marsili a Tendencias.

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Letizia Marsili, académica italiana. (Crédito: Letizia Marsili)[/caption]

La académica agrega que en al menos cinco de sus parientes el dolor genera la misma reacción: un malestar que se difumina rápidamente y que a veces ni siquiera notan. Es el caso de su octogenaria madre, María Doménica, quien ha sufrido numerosas y diminutas fracturas que nunca percibió. Lo mismo pasa con su hermana María Elena, quien a veces se daña el paladar porque su boca no registra cuando bebe un líquido demasiado caliente.

Los descendientes de Letizia comparten este rasgo. En una ocasión su hija Virginia puso su mano en hielo durante casi 20 minutos antes de sentir una ligera incomodidad. Su hijo Ludovico (26) juega fútbol y un examen de rayos X le reveló que durante su vida había sufrido varias microfracturas en ambos tobillos. Bernardo (23) se cayó de su bicicleta cuando era más joven y ni siquiera notó que se rompió el codo. Siguió pedaleando casi 15 kilómetros antes de darse cuenta que su brazo no funcionaba correctamente.

Letizia Marsili

Marsili dice que durante años se sintió orgullosa de ser una mujer fuerte y capaz de recuperarse de casi cualquier golpe o caída. "Sólo a comienzos de la década pasada me enteré que no era algo normal", recuerda la académica. Fue en esa época que empezaron a revelarse los primeros indicios del secreto que ocultaban Letizia y sus parientes: una alteración genética única en el mundo, una mutación que hoy es la gran esperanza para desarrollar terapias que ayuden a quienes padecen diversos tipos de dolores crónicos.

"Hoy vivimos con lo que se conoce como síndrome de Marsili. Ahora sabemos lo que tenemos y tratamos de cuidarnos más; prestamos atención a lo que pasa a nuestro alrededor para así evitar sufrir lesiones más serias", relata Letizia. La académica agrega que la gente en general sólo piensa que ella y su familia tienen "una fuerte tolerancia al dolor o que puedes soportar casi todo sin quejarte. Cuando les decimos lo que en verdad nos ocurre, surge una verdadera fascinación".

A fines de los 90, Letizia conoció a la doctora que cambió su vida casi por casualidad. En ese entonces, Anna Maria Aloisi dirigía -y aún dirige- un Centro para el Tratamiento del Dolor en la Universidad de Siena, donde funciona un laboratorio con tecnología de punta. Marsili necesitaba ayuda para un estudio de peces y Aloisi le ofreció usar algunos de sus equipos.

Una de sus primeras reuniones ocurrió en un día muy helado y ventoso. Marsili llegó vestida de manga corta y con los tobillos al aire. Aloisi le preguntó: "¿No tienes frío vestida así?"; Letizia se encogió de hombros y respondió: "No me molesta". Poco después, la doctora se enteró de lo que había ocurrido en una de las expediciones veraniegas que se hacían en el océano Pacífico. En esos viajes, Marsili pasaba horas en la cubierta del barco, protegida del sol abrasador sólo con una delgada capa de bloqueador. El calor parecía no molestarle, mientras los demás investigadores la miraban con asombro y vertían baldes de agua sobre sí mismos para estar frescos.

Anna Maria Aloisi

Aloisi sospechó que Letizia presentaba algún tipo de insensibilidad. Normalmente, el dolor opera como un sistema de alerta temprana que induce a la persona a apartarse rápidamente de una espina o una superficie caliente. En cambio, quienes presentan insensibilidad no siempre se dan cuenta de que están heridos. Por eso, algunos mueren producto del calor excesivo, la congelación o incluso por hemorragias. Otros no sobreviven a la infancia, debido a heridas que no se trataron adecuadamente.

Sin embargo, Letizia parecía llevar una vida sin contratiempos y solía nadar, correr, jugar con su perro o salir a escalar con sus hijos. "Ella se ve muy normal, algo bastante raro en sujetos con este tipo de cuadros", explica Aloisi a Tendencias. La doctora menciona, por ejemplo, lo que ocurre en la neuropatía hereditaria sensitivo autonómica, generada por un daño en las vías nerviosas y que, además de insensibilidad, provoca deterioro muscular, úlceras en pies y manos y episodios febriles repetidos.

Marsili no presentaba esas alteraciones y su ausencia de dolor no parecía ser absoluta: "Ella sí lo siente, pero su reacción dura unos pocos segundos. Eso no pasa en otros casos similares. Además, muchos de los sujetos con insensibilidad muestran una cierta discapacidad intelectual. Ninguno de los Marsili tiene este problema", agrega Anna Maria Aloisi.

Ambas se volvieron amigas y la doctora sometió a Letizia a un revelador test. Aloisi inyectó directamente en el brazo de Marsili una dosis concentrada de capsaicina, el químico que genera el picor de los ajíes. La académica gritó "¡Oh, mama mía!, ¡Qué me hiciste!", pero se calmó rápidamente. Aloisi le preguntó si sentía algo, mientras examinaba la jeringa que seguía bombeando el compuesto en el brazo de Marsili. Su respuesta fue un simple "No".

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El clan de los Marsili. (Crédito: Letizia Marsili)[/caption]

"Fue una sorpresa. Su dolor desapareció en unos pocos segundos. Además, no había enrojecimiento alrededor de la zona de inyección. ¡Eso es totalmente anormal!", recuerda la doctora. Tras el experimento, Aloisi llegó a una conclusión clara: su amiga sí sentía el dolor "bueno", aquel que alerta a los humanos del peligro inminente. Pero esa respuesta se disipaba rápidamente. El dolor "malo", esa sensación crónica y continua que lleva hoy a millones de personas a consumir analgésicos y calmantes, ni siquiera era registrado por el organismo de Letizia.

En 2008, John Wood viajó a Italia para participar en una conferencia sobre dolor organizada por la Universidad de Siena. Ya en esa época el neurobiólogo molecular del University College de Londres era una leyenda, porque llevaba más de tres décadas estudiando las maneras en que el organismo humano procesa el dolor. Su objetivo era desarrollar alguna terapia que ayudara al creciente número de personas que convive con dolor crónico producto de la falta de ejercicio, el envejecimiento acelerado o males como el cáncer: hoy, entre el 30% y el 50% de la población mundial presenta dolor crónico, mientras que a nivel chileno esa cifra llega al 32%.

En Siena, el científico conoció a Anna Maria Aloisi, quien le contó sobre su extravagante amiga que usaba vestidos cortos en invierno. El caso llamó inmediatamente la atención del experto británico, quien ya había documentado una alteración genética que causaba insensibilidad al dolor en una familia paquistaní. Se trataba de una alteración que deshabilita la acción de un circuito biológico clave llamado Nav1.7, el cual cumple el rol específico de notificar al cerebro de la sensación de dolor.

La condición de Letizia también parecía ser hereditaria, pero nadie había mapeado los genes de su familia. Así que Wood pidió muestras de sangre y en Londres consiguió la ayuda de un joven científico llamado James Cox, una especie de cazador de genes que participó en el estudio del Nav1.7. Según recuerda el investigador del University College, las instrucciones de Wood eran simples: hallar la causa de la resistencia al dolor del clan italiano.

James Cox

"El proyecto requirió mucho tiempo entre que se recogieron las muestras de sangre hasta que publicamos los resultados. Una razón para la demora fue que la tecnología para realizar el estudio se iba desarrollando casi en paralelo a nuestra investigación", cuenta Cox a Tendencias. Pasaron cuatro años hasta que el científico detectó una promisoria mutación en el gen NLRX1, que juega un rol vital en el sistema nervioso central y que podría explicar la reacción al dolor en los Marsili.

Varios tests posteriores mostraron que no era el gen que estaba buscando, pero Cox tenía claro su objetivo y no claudicó: "Este tipo de investigaciones representan un digno desafío. El dolor está devastando a millones de personas en el mundo. La esperanza siempre es que al estudiar pacientes muy raros con insensibilidad heredada podamos identificar nuevos blancos para drogas analgésicas".

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Las primeras pistas sobre el síndrome de los Marsili comenzaron a aparecer en la década pasada. (Crédito: Letizia Marsili)[/caption]

Hace cinco años y luego de numerosos intentos, el investigador identificó una mutación en otro gen llamado ZFHX2, el cual afecta las neuronas que transmiten las señales de dolor al cerebro. El laboratorio de Cox diseñó una camada de ratones que portaban la misma alteración: al someterlos a pruebas de calor, se mostraban prácticamente insensibles y lo toleraban sin problemas, tal como Letizia y su familia.

Sucesivas pruebas demostraron que el gen y su respectiva alteración eran diferentes a lo que los científicos habían visto en estudios anteriores. La nueva mutación no restringía el desarrollo de neuronas sensibles al dolor en los Marsili, ni tampoco desactivaba una función específica de las neuronas encargadas del dolor como ocurría en el clan paquistaní analizado por Wood. En lugar de eso, el gen ZFHX2 regulaba la operación de múltiples otros genes, varios de los cuales se ligan al procesamiento del dolor y están activos en todo el sistema nervioso, incluyendo el cerebro. Era la llave maestra que los científicos habían buscado por años.

Cox, quien publicó sus resultados en 2017, explica que hasta ahora la mutación del gen ZFHX2 sólo ha sido detectada en la familia Marsili. Pero eso podría cambiar: "Tras la publicación de esta historia en algunos medios, me han contactado casi 80 pacientes de todo el mundo con insensibilidad al dolor. A medida que empecemos a trabajar con ellos, esperamos encontrar a otras personas con la misma alteración. Tenemos la esperanza de generar alguna terapia génica y eso es lo que buscamos ahora".

Otra posibilidad es desarrollar alguna droga que replique la acción de la mutación y logre bloquear el funcionamiento de alguno o varios de los genes del dolor regulados por el gen ZFHX2, lo que podría limitar severamente el desarrollo del dolor crónico. "Este hallazgo demuestra que el sueño de reducir o incluso eliminar el dolor se podría volver realidad algún día. Sólo el tiempo dirá si el gen ZFHX2 es el candidato óptimo", comenta a Tendencias el neurobiólogo Alexander Chesler, experto en circuitos sensoriales del sistema nervioso y miembro de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos.

Tras la publicación del reporte de Cox, los Marsili se convirtieron en celebridades. Equipos de televisión de lugares como Brasil y Asia llegaron hasta Siena para conocer su historia y convencerlos de someterse a actos como sumergir sus manos en bolos con hielo. "Debido a mi rol de profesora universitaria, a veces me disgusta ser transformada en una especie de bufón. No hay necesidad de trivializar lo que tenemos, y por eso ahora elijo cuidadosamente con quien hablar cuando alguien quiere saber de nosotros", afirma Letizia.

A pesar de esa exposición indeseada, la académica tiene claro el potencial terapéutico que porta su organismo y el de sus parientes: "El dolor es una señal importante de nuestro cuerpo y debe estar presente. Sin embargo, no es correcto que se convierta en algo que haga la vida imposible, porque todos tenemos derecho a sentirnos bien y tener una vida feliz. Espero que el síndrome de Marsili y esta investigación logren aliviar el dolor crónico de tantas personas. Por eso me dejé estudiar, porque creo que es mi deber ayudar a quienes tienen la desgracia de estar peor que yo".