Estudio chileno predice qué pacientes podrían terminar en ventilación mecánica; antivacunas se reinfectarán cada 16 meses y nuevo fármaco ofrece un año y medio de protección: tres cosas que aprendimos del coronavirus esta semana

Una de las mayores interrogantes en torno al Covid es qué pacientes finalmente agravarán su condición y terminarán hospitalizados o en una fase más extrema de la enfermedad, requerirán ventilación mecánica.

La literatura médica muestra que deportistas de elite y con una condición física impecable han sucumbido al Covid, mientras que pacientes con una condición más deteriorada, soportan la infección en un estado asintomático.

Tratando de responder esta interrogante y cómo es la inmunidad de los pacientes que se enferman grave de Covid-19, un grupo de investigadores de la Universidad de Chile comenzó a mediados del año pasado, justo cuando todo el país vivía el peak de la primera gran ola de contagios con el virus Sars-CoV-2, el estudio más grande realizado en Chile sobre el comportamiento y la duración de la inmunidad en los pacientes con Covid.

Mercedes López, directora del Programa de Inmunología de la Facultad de Medicina de la U. de Chile e investigadora del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), explicó en una nota a Qué Pasa, que el primer objetivo era desarrollar un estudio que permitiera saber más sobre la respuesta inmune que desarrollaban los distintos tipos de casos de Covid-19. “Queríamos hacer una foto de cómo se desarrollaba la respuesta inmune en pacientes chilenos”, señaló en este reportaje.

Por ello, en esta primera parte de la investigación, se analizó la respuesta inmune en los pacientes más grave pero también en los asintomáticos y los que desarrollaron casos leves y moderados, para así poder establecer un punto de comparación.

Así, desde julio del año pasado y hasta agosto de este año, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina y la Facultad de Ciencias de la U. de Chile junto a expertos del Hospital Clínico de esta universidad (HCUCH), siguieron a 122 pacientes atendidos en este recinto.

De ellos, 28 eran pacientes sanos que sirvieron como grupo control, 29 pacientes que enfermaron de Covid-19 y tuvieron un desarrollo moderado de la enfermedad pero que requirieron hospitalización, 37 pacientes considerados como severos (que necesitaron apoyo de oxígeno por cánula nasal y conexión a ventilador mecánico) y 28 convalecientes.

Para comprender la dinámica inmunológica de los pacientes con Covid grave los investigadores analizaron un subconjunto de células inmunes y anticuerpos específicos contra el virus Sars-CoV-2 de otros pacientes con Covid-19 que ingresaron al HCUCH además de los 28 pacientes convalecientes y 28 controles saludables. El estudio fue publicado como pre print en el sitio MedRvix.org

De acuerdo a la investigación, los pacientes que tenían una condición más grave mostraron más frecuencia de células inmunes y anticuerpos en comparación con los pacientes moderados y convalecientes.

“Lo que vimos fue una desregulación”, dijo López. La especialista explicó que en principio encontrar anticuerpos específicos contra el virus es muy bueno porque significa que el sistema inmune lo detectó y montó una respuesta contra él.

Sin embargo, en su investigación descubrieron que los pacientes con cuadros muy severos, tenían mucha cantidad concentrada. “Es como si un auto de carrera acelerara tanto para llegar a la meta que se pasa varias metas sucesivas producto de esta aceleración”, explicó la experta a modo de metáfora.

De esta forma. La investigación concluyó que la respuesta exagerada del sistema inmune está relacionada con la severidad del Covid-19, pero esta respuesta, a su vez, también está relacionada con patologías previas como la hipertensión, la obesidad o la diabetes que ya elevan el nivel de inflamación de un individuo y con la cantidad de carga viral a la que se enfrenta el individuo al momento del contagio.

Incluso, dentro del grupo los pacientes graves, que progresan rápidamente hacia la ventilación mecánica invasiva mostraron frecuencias más altas de células como plasmablastos, monocitos, eosinófilos, células Th1 e IgG específica del Sars-CoV-2 en comparación con los pacientes que están con una cánula nasal de oxígeno de alto flujo (oxígeno que ingresa a presión). Estos hallazgos demuestran que los pacientes con Covid-19 grave que progresan hacia la ventilación mecánica invasiva muestran un tipo distintivo de inmunidad que se genera por la respuesta exagerada o desregulada del sistema inmune de cada persona.

“Existen dos tipos de respuesta inmunitaria. Una es innata que es la primera barrera y demora segundo en aparecer y otra es la adaptativa que desarrolla más lentamente pero que tiene la ventaja de contar con una memoria inmunológica” para cuando el individuo se encuentre de nuevo con el virus, explicó López.

En el caso de los pacientes más graves, encontraron que había mayor cantidad de plasmablastos (tipo de linfocitos B que producen activamente anticuerpos), Células T, que son parte de la respuesta adaptativa y anticuerpos específicos desarrollados contra la proteína S o Spike del coronavirus (tipo de inmunoglobulina IgG).

“No todo se explica con un solo hallazgo. En lo que describimos, hay situaciones específicas entre los pacientes severos y muy severos, una inmunidad distintiva, que se podría intentar modularla. Nuestro estudio es descriptivo, muestra una situación”, pero tienen que venir otros estudios posteriores para explicar en profundidad o intentar dar solución, agregó la investigadora del ICBM.

Otro objetivo de la investigación fue saber qué ocurriría con los pacientes cuando ya comenzaban a recuperarse. Los datos muestran que los pacientes que se recuperan de un Covid-19 grave comienzan a recuperar proporciones normales de células inmunitarias 100 días después del alta hospitalaria y mantienen altos niveles de IgG específica del Sars-CoV-2 durante todo el estudio, lo que es un signo indicativo de memoria inmunológica. Por lo tanto, este trabajo puede proporcionar un punto de referencia útil para mejorar los resultados de la enfermedad con un nuevo estudio, ahora clínico.

“Algunos paciente se recuperan más rápido, otros lo hacen más lento. Son muchos los parámetros que se alteran con esta enfermedad. Vimos que los pacientes quedaron con anticuerpos IgG específicos, hasta 300 días después”, detalló la especialista.

También se pudo establecer que no hay correlación entre severidad de enfermedad y los títulos (cantidad) de anticuerpos que queden por lo menos en el grupo de pacientes hospitalizados. “Mientras ellos estaban enfermos, sí existía diferencia porque tenían más, pero a los 300 días, no había diferencia entre los pacientes severos y muy severos”.

Muchos antivacunas han sostenido como argumento para no inocularse, que muchas personas que si lo han hecho. igualmente han enfermado. Pero los investigadores han recordado que las vacunas no evitan los contagios, sino los casos graves de la enfermedad, las hospitalizaciones y si son hospitalizados, que caigan a la UCI; y si caen a la UCI, evitan la muerte.

A fines de julio, el doctor Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. y asesor del Presidente John Biden, proclamó que los actuales casos de coronavirus son “realmente una pandemia entre los no vacunados”.

Ahora, un estudio de la Escuela de Salud Pública de Yale analizó datos inmunológicos de parientes virales cercanos del Sars-CoV-2 para determinar cuánto tiempo dura la inmunidad natural contra la infección para las personas no vacunadas.

Jeffrey Townsend, autor principal del estudio y profesor de bioestadística de Yale, explicó en un comunicado que para poder realizar estas proyecciones, se necesitan varios años de desarrollo de una enfermedad, lo que no ocurre en el caso del Covid, que solo lleva un año y medio de circulación en promedio.

En ausencia de suficientes datos empíricos, el equipo de investigadores de Yale junto a científicos de otras instituciones trató de determinar la tasa de reinfección del Covid analizando datos inmunológicos de antiguos coronavirus humanos, como el Sars-CoV-1 (Sars) y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (Mers). Al comprender cómo evolucionan estos virus y cómo se relacionan entre sí, el equipo pudo modelar la probabilidad de reinfección por Sars-CoV-2, el virus que causa Covid-19.

El estudio, publicado en The Lancet Microbe mostró que la duración de la inmunidad es relativamente corta. Según Hassler, el riesgo de reinfección para las personas que no se han vacunado es de aproximadamente un 5% a los tres meses de la infección inicial. Entre los 16 y 17 meses, ese número aumenta al 50 por ciento.

Townsend reconoció que el resultado no fue inesperado, porque la laiteratura científica ya había mostrado que la inmunidad natural contra otros coronavirus en humanos tiende a ser de corta duración. El problema, reflexionó, es que el Covid-19 es una enfermedad más peligrosa durante y después de la infección en comparación con los resfriados comunes.

“El objetivo general del estudio fue proporcionar una respuesta a una pregunta que en este punto de la pandemia sería imposible de responder empíricamente, que es cuánto tiempo después de haber sido infectado por el Sars-CoV-2 puede esperar poseer inmunidad contra el virus antes de volverse vulnerable a la reinfección?” dijo Hayley Hassler, investigadora asociada de la Escuela de Salud Pública y una de las coautoras del estudio.

Según Townsend, el modelo proyectaba el riesgo de reinfección en condiciones endémicas, en las que todo el mundo había sido infectado o vacunado contra el virus. En estas condiciones, agregó, las personas no vacunadas podrían reinfectarse con Covid-19 en promedio cada 16 a 17 meses, aunque aclaró que a nivel individual, este número puede variar.

“Nuestros resultados se basan en tiempos promedio de disminución de la inmunidad en múltiples individuos infectados”, dijo Hassler. “Cualquiera de estas personas puede experimentar períodos de inmunidad más largos o más cortos dependiendo del estado inmunológico, la inmunidad cruzada, la edad y muchos otros factores”.

Townsend señaló que algunas noticias han comparado el Sars-CoV-2 con la influenza y el sarampión, lo que sugiere que estos virus podrían proporcionar tipos similares de inmunidad. Estas comparaciones son engañosas, dijo, porque los virus no están estrechamente relacionados y no se puede esperar que tengan propiedades similares. Uno de los conceptos erróneos más peligrosos es la creencia de que Covid-19 proporciona inmunidad de por vida, que Townsend enfatizó que no es el caso.

El estudio examinó seis virus que son parientes virales cercanos de Covid-19, que Townsend mencionó que son más útiles e “informativos” en la investigación comparativa debido a su ascendencia común.

El experto agregó que estaba entusiasmado con el uso del estudio de un modelo basado en datos basado en la comprensión de los principios evolutivos. Aunque la biología evolutiva generalmente se considera una disciplina histórica, según Townsend, el equipo pudo utilizar estos principios teóricos para modelar la reinfección de un virus relativamente nuevo.

“Este es un caso en el que no tenemos idea de la respuesta a algo y la única forma en que podemos obtener esa respuesta es a través de la biología evolutiva”, dijo. “Y lo logramos, y tengo mucha confianza en el resultado”.

Sudhir Kumar, profesor de biología en la Universidad de Temple y otro de los coautores del estudio, se hizo eco de este entusiasmo por los métodos evolutivos empleados en el estudio. Dijo que este mismo enfoque podría aplicarse a futuras pandemias.

“Los métodos que usamos son métodos que son estándar en el campo de la biología evolutiva”, dijo. “Deberíamos poder utilizar el mismo enfoque para predecir la durabilidad de la inmunidad en otros casos”.

Kumar agregó que el trabajo futuro sobre el tema incluirá un documento de seguimiento que analiza la durabilidad de la inmunidad inducida por la vacuna contra la infección irruptiva. Planea proporcionar una estimación de la durabilidad para las personas inmunodeprimidas o inmunodeprimidas.

Debido a que el Sars-CoV-2 es todavía un virus relativamente nuevo, queda mucho por comprender acerca de la durabilidad de la inmunidad. Lo que sí revela este estudio, dijo Townsend, es que la inmunidad natural no dura a largo plazo y no sustituye a la vacunación.

Un nuevo tratamiento pronto podría ayudar a proteger a las personas de desarrollar Covid grave. AstraZeneca acaba de publicar los resultados de un ensayo clínico de fase 3, la etapa final de las pruebas antes de que se autorice un medicamento, que sugieren que su nuevo tratamiento Covid, AZD7442, es eficaz para reducir la enfermedad grave o la muerte en pacientes con Covid no hospitalizados.

El tratamiento contiene anticuerpos, que generalmente se producen de forma natural en respuesta a una infección o vacunación por Covid. Funcionan reconociendo partes específicas del Sars-CoV-2, el virus que causa el Covid, y las atacan directamente o se unen para evitar que el virus funcione y marcarlo para que otras partes del sistema inmunológico lo destruyan.

Una vez que han hecho su trabajo de eliminar el virus, los anticuerpos permanecen en el cuerpo durante un período de tiempo, formando parte de nuestra memoria inmunológica. Si lo que buscan se encuentra de nuevo, pueden entrar en acción.

El nuevo tratamiento, AZD7442, utiliza anticuerpos especiales llamados anticuerpos monoclonales. Estos son anticuerpos producidos en un laboratorio que imitan las defensas naturales del cuerpo; en este caso, imitan la respuesta del sistema inmunológico al Covid.

El desarrollo artificial de anticuerpos para combatir enfermedades no es una técnica nueva. Esta tecnología ya se utiliza para tratar muchas enfermedades, como la leucemia, el cáncer de mama y el lupus . De hecho, esta ni siquiera es la primera vez que se utiliza la técnica para Covid.

AZD7442 es un cóctel de dos anticuerpos monoclonales, tixagevimab y cilgavimab, que están diseñados para reducir la gravedad de una infección por Sars-CoV-2 y así evitar que las personas se enfermen gravemente.

Ambos anticuerpos se unen a diferentes partes de las proteínas del pico del virus, que cubren su superficie exterior y son las que el virus usa para infectar las células. Se cree que la unión a estas proteínas es lo que le da al medicamento su efecto, ya que esto impide que el virus pueda ingresar a las células y reproducirse.

Los dos anticuerpos monoclonales del cóctel se basan en anticuerpos extraídos de pacientes que sobrevivieron al Covid. Los científicos de AstraZeneca tomaron muestras de sangre de pacientes y aislaron células inmunes llamadas células B, que son las fábricas de anticuerpos del cuerpo humano. Luego cultivaron más de estas células B en el laboratorio y las usaron para producir grandes cantidades de los dos anticuerpos, que habían identificado como dirigidos específicamente a la proteína de pico del coronavirus.

Pero la diferencia clave entre este y otros tratamientos basados en anticuerpos es que en AZD7442, los anticuerpos se han modificado para que permanezcan en el cuerpo por más tiempo.

Los estudios que utilizan anticuerpos modificados de manera similar contra otro virus respiratorio, el virus sincitial respiratorio , han demostrado que este enfoque brinda protección a largo plazo, y que los anticuerpos modificados tienen el triple de durabilidad que los anticuerpos convencionales. Se espera que una sola dosis de AZD7442 pueda ofrecer una protección de 12 a 18 meses contra el Covidgrave, aunque tendremos que esperar para ver exactamente cuánto dura la protección.

El ensayo de fase 3 de AstraZeneca investigó la efectividad del tratamiento cuando se administró a pacientes que estaban infectados con Sars-CoV-2.

El estudio examinó a 822 participantes que tenían más de 18 años. Solo alrededor del 13% tenían 65 años o más, pero el 90% tenía afecciones de salud que los ponían en alto riesgo de Covid grave, como cáncer, diabetes, obesidad, pulmón crónico. enfermedad o asma, enfermedad cardiovascular o un sistema inmunológico debilitado.

Los resultados del ensayo muestran que de las 407 personas que recibieron AZD7442, 18 desarrollaron Covid grave o murieron, en comparación con 37 de las 415 personas que recibieron un placebo. Esto sugiere que los del grupo AZD7442 tenían un 50% menos de probabilidades de desarrollar Covid grave que los que tomaban un placebo.

El ensayo también analizó específicamente a los pacientes que recibieron tratamiento rápidamente, es decir, dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas. En este grupo, AZD7442 redujo el riesgo de enfermedad grave o muerte en un 67%, lo que sugiere que el tratamiento temprano con AZD7442 proporciona una mayor protección.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que estos resultados han sido publicados por AstraZeneca, pero aún no parecen haber sido revisados formalmente por otros científicos. Por lo tanto, cualquier hallazgo debe tratarse con precaución.

Estos resultados sugieren que AZD7442 podría ser una herramienta valiosa para pacientes que necesitan inmunidad instantánea contra Covid, como aquellos que no han respondido a las vacunas debido a un sistema inmunológico debilitado o aquellos en otros grupos de alto riesgo.

Sin embargo, se requieren más detalles de las características de los pacientes que se beneficiaron y no se beneficiaron del medicamento para comprender completamente quiénes se beneficiarán más al recibir este medicamento.

Y al considerar lo útil que podría ser el AZD7442, es importante considerar en qué momento de la enfermedad se administrará el tratamiento. Para muchos, la enfermedad grave con Covid no es causada por la replicación del virus, sino por el mal funcionamiento del sistema inmunológico.

Esto significa que para prevenir una enfermedad grave, los medicamentos como AZD7442 deben administrarse al principio de la infección, antes de que se produzca una respuesta inmune excesivamente entusiasta. Si se administran demasiado tarde, es poco probable que los tratamientos como este que se dirigen directamente al virus ofrezcan muchos beneficios (a diferencia de aquellos que pueden controlar la inflamación y la sobrerreacción inmunitaria, como dexametasona o tocilizumab ).

Pero una cosa que podría ayudar a que el tratamiento se implemente temprano durante la infección es el hecho de que solo necesita inyectarse en un músculo, en lugar de administrarse por vía intravenosa. Esto significa que se puede administrar en una clínica, sin que los pacientes tengan que ir al hospital.

Sin embargo, los tratamientos con anticuerpos monoclonales son notoriamente costosos y el costo de AZD7442 aún no se ha publicado. Esta podría ser la barrera más grande para que el medicamento tenga un gran impacto en todo el mundo, asumiendo, por supuesto, que los resultados de la fase 3 pasen el escrutinio de los reguladores y que el medicamento sea aprobado.

* Rebecca Aicheler, profesora titular de Inmunología, Universidad Metropolitana de Cardiff