¿Qué hace falta para que el virus H5N1 de la gripe aviar se convierta en una pandemia?

La preocupación por la expansión del virus de la gripe aviar H5N1 ha ido creciendo en los últimos meses.

Cada vez se aíslan más aves, de distinto tipo y de forma masiva, durante más tiempo, fuera de temporada, con una mayor extensión geográfica. Además, cada vez se aísla en más especies de mamíferos diferentes, y ha empezado a multiplicarse y transmitirse entre algunos de ellos, como visones y leones marinos.

En humanos, sin embargo, los casos han sido muy esporádicos hasta el momento. El primero de ellos ocurrió en 1999, en China, y desde entonces se han descrito alrededor de 900 casos humanos, siempre en personas que trabajan en granjas avícolas o manipulan aves. Este virus no es transmisible entre humanos. Sin embargo, la letalidad del virus en humanos es muy alta, pudiendo llegar al 50 %.

Para que el virus de la gripe aviar H5N1 acabase siendo pandémico debería mejorar su capacidad para transmitirse por vía aérea entre mamíferos, adquirir mayor destreza a la hora de meterse dentro de las células humanas y multiplicarse en su interior, y además debería ser capaz de evadir el sistema inmunitario humano.

A primera vista, parecen demasiados cambios al mismo tiempo para estar preocupados. Pero veamos qué dicen las investigaciones sobre el asunto.

En primer lugar, para que el H5N1 genere una pandemia se necesitan mutaciones que hagan al virus más transmisible por vía aérea entre mamíferos.

En este sentido, hace ya más de una década se publicaron un par de artículos sobre la creación de cepas mutantes del virus H5N1 con capacidad para transmitirse entre hurones por vía aérea. En uno de ellos, publicado en Nature, los investigadores construyeron una quimera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el gen de la hemaglutinina, la llave para entrar a las células, de un mutante del virus de la gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004.

Previamente habían obtenido varios mutantes del virus H5N1 con modificaciones en el gen de la hemaglutinina para mejorar su estabilidad y facilitar que se uniera a los receptores celulares humanos y se replicara mejor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus recombinante llevaba todos los genes de un virus de la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutinina, que provenía del virus H5N1.

Para demostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire, se emplearon hurones. Los hurones se usan como modelo animal de experimentación porque son susceptibles a la infección con virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una gripe muy similar a la nuestra.

Para el experimento, colocaron en jaulas próximas hurones sanos junto con hurones infectados con los nuevos virus. Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección y la presencia de virus en los hurones sanos, demostrando que se había transmitido por el aire. Los investigadores concluyeron que bastaría con cuatro modificaciones en la hemaglutinina H5 para permitir la trasmisión a través del aire en hurones.

En otro trabajo publicado en Science, en vez de construir un nuevo virus quimera por recombinación, los investigadores modificaron genéticamente el virus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005 aislada de humanos) mediante técnicas de mutagénesis dirigida. Posteriormente la sometieron a varios pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el virus adquirió las mutaciones necesarias que le permitieron trasmitirse entre los hurones vía aérea.

En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en el gen de la hemaglutinina y una en el gen de la ARN polimerasa 2 (PB2), lo que demostraba que con solo 5 mutaciones el virus H5N1 se podía hacer transmisible vía aérea entre hurones. Y todo sin necesidad de recombinación entre virus: solo con mecanismos de mutación.

En ambos trabajos se concluía también que los nuevos virus, a pesar de ser fácilmente transmisibles, no eran virulentos para los animales, y ninguno de los hurones falleció.

Esto confirma que transmisibilidad y virulencia son cosas muy diferentes y que el virus se puede hacer más transmisible, pero eso no significa que sea más virulento, y viceversa.

Se sabe que hay una proteína intracelular con función antiviral, la MxA, que detecta la proteína NP del virus y activa el sistema inmunitario contra el virus de la gripe. Por eso, sería preciso que el gen de la proteína NP mutara para evadir el sistema inmunitario humano.

Que ocurra toda esta combinación correcta de varias mutaciones no es nada fácil, pero tampoco es imposible.

El virus H5N1 nos viene “avisando” desde hace tiempo, se viene acercando cada vez más. El hecho de que cada vez se aisle de más especies de mamíferos y se empiece a transmitir entre ellos no es una buena noticia. Porque cuantos más veces ocurra más posibilidades hay de que se produzcan los cambios que necesita para afectar a humanos de forma masiva.

Una de las especies de mamíferos que preocupa que se infecte por este virus es el cerdo. Las células del cerdo tienen receptores en su superficie para el virus de la gripe humana (alfa 2-6 ácido siálico) y para el de la gripe aviar (alfa 2-3 ácido siálico). Esto significa que los cerdos son susceptibles de ser infectados por ambos tipos de virus.

Por eso, los cerdos actúan como “tubos de ensayo” donde pueden entrar y mezclarse ambos tipos de virus. La infección de cerdos con el H5N1 podría facilitar la mutación y recombinación del virus y su posible “salto” al ser humano. De ahí que las granjas de cerdos se deban vigilar muy de cerca.

Además de estas mutaciones, serían necesarias mutaciones que hagan que el virus entre en el interior de las células humanas con facilidad.

El virus de la gripe entra en las células humanas al unirse la hemaglutinina de la superficie del virus con el receptor celular, en concreto el alfa 2-6 ácido siálico en las membranas de las células. En el caso de las células de aves receptor del virus es el alfa 2-3 ácido siálico. Por eso, los virus de aves no entran de forma eficaz en las células humanas.

Sin embargo, se sabe que al menos un par de mutaciones en la hemaglutinina del virus, en las posiciones Q226L y G228S, facilitan la unión del H5N1 con el receptor humano.

No acaban aquí los cambios. Se ha encontrado, por ejemplo, que el virus H5N1 aislado de mamíferos tiene una mutación en el gen PB2 de la RNA polimerasa, en concreto la mutación E627K (una sustitución de glutámico por la lisina en la posición 627). Este cambio parece que hace que el virus se multiplique mejor en el interior de las células de mamíferos.

Esta mutación se ha encontrado en muestras del virus en zorros infectados en los Países Bajos a fines de 2021 y principios de 2022, y en una foca de Nueva Inglaterra el año pasado.

De forma similar, en octubre de 2022 se detectó en Galicia un brote de H5N1 en una granja de visones y hubo que sacrificar cerca de 50.000 animales. El virus presentaba también una mutación en el mismo gen de la polimerasa PB2, pero en otra posición, lo que podría facilitar su replicación en mamíferos.

*Miembro de la Sociedad Española de Microbiología (SEM) y Catedrático de Microbiología, Universidad de Navarra.